T淋巴细胞主要有两个T细胞亚群组成：αβ T细胞和γδ T细胞。αβ T细胞是T细胞的主要组成部分，约占T细胞总数的95％以上。这种T细胞需要通过细胞表面的αβ受体与MHC-抗原复合物相互作用来识别抗原，也就是说，αβ T细胞是MHC依赖性T细胞，没有MHC的参与，此类T细胞是不能识别抗原的。而γδ T细胞，约占T细胞总数的1-5%，可以不受MHC的限制，以非MHC限制性方式识别抗原，参与抗感染和抗肿瘤作用的。 

γδ T细胞是一种特殊类型的T细胞，其表面的T细胞受体（TCR）由γ和δ链组成，而不是常见的α和β链。γδ T细胞在免疫系统中发挥特点的作用，参与调节免疫应答和抵抗感染。γδ T细胞通常在组织中富集，能对特定的抗原作出快速反应。在先天免疫和适应性免疫中都扮演着重要角色。 

根据δ链的不同，γδ T细胞主要分为Vδ1、Vγ9Vδ2和Vδ3 T细胞。人外周血γδ T细胞主要是Vγ9Vδ2，一般来说，γδ T细胞富集在上皮和黏膜组织中，被认为是抵御病原体的第一道防线。γδ T细胞之所以能对多种病原体和癌细胞产生免疫反应，这是由于它们的受体结构具有较高的多样性。γδ T细胞的受体是由γ链和δ链基因重排构成的，这种基因重排产生了多样性受体结构，使γδ T细胞在免疫应答中能够覆盖和识别更广泛的抗原种类，包括一些常规T细胞无法识别的抗原。因此，γδ T细胞被认为是连接天然免疫（Innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity）的桥梁。 

γδ T细胞通常识别非肽类抗原，比如磷脂和微生物代谢产物等。γδ T细胞对靶细胞的识别取决于单个γδ T细胞TCR以及协同受体（co-receptor）的多样性。不同的γδ T细胞亚型在识别靶细胞上具有各自不同的识别机制，其复杂多样的识别使其能有效的应对多种靶抗原或肿瘤。还可以直接识别完整的未被抗原提呈细胞加工的多肽。 

γδ T细胞主要是通过TCR与膜联蛋白A2（Annexin A2）以及CD1呈递的脂质抗原结合，发挥对肿瘤细胞的识别作用。此外，γδ T细胞还可通过其表面协同受体NKG2D和天然细胞毒性受体(natural killer receptors, NCRs)，其中包括NKp30、NKp44、NKp46等，来识别肿瘤细胞。如肿瘤细胞上表达的MICA/B、ULBP 1-4作为NKG2D常见配体，Vδ1 T细胞可通过NKG2D与肿瘤细胞上的配体结合而直接被激活。γδ T细胞也可以通过其TCR来识别肿瘤细胞突变产生的新抗原（neoantigen）。由于γδ T细胞的TCR具有的灵活性和多样性，使其能够识别并对不同类型的新抗原产生免疫反应。因此，γδ T细胞在识别和杀伤携带新抗原的肿瘤细胞方面也能发挥作用。 

Vγ9Vδ2 T细胞作为γδ T细胞的一个特定亚群，其γ链和δ链分别由Vγ9和Vδ2基因编码。Vγ9Vδ2 T在人体总体γδ T细胞中占主要部分。在抗感染和抗肿瘤方面具有重要作用。部分肿瘤细胞会通过代谢途径产生异戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate, IPP）等微生物合成产物，而Vγ9Vδ2 T细胞在IPP积累后识别BTN3A1和BTN2A1（编码Butyrophilin蛋白家族的基因）并被激活，参与细胞毒、细胞因子释放等免疫攻击机制，杀伤肿瘤细胞。 

γδ T细胞通过产生细胞因子（IFNγ、TNF-α、IL-17）和趋化因子（RANES、IP-10、淋巴趋化素）等，与多种免疫细胞（中性粒细胞、B细胞、NK细胞等）相互作用，引导其加入团队，协同杀伤肿瘤细胞。γδ T细胞还可通过释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，促进病原体和肿瘤细胞降解。此外，γδ T细胞也参与肿瘤免疫反应的调节。可充当抗原呈递细胞（APC）或通过影响其它APC，增强αβT细胞的激活，促进肿瘤的整体免疫应答。

目前，γδ T细胞在肿瘤治疗中已经取得了进展。一些临床研究显示，通过激活γδ T细胞的抗肿瘤作用，可以显著提高免疫反应和肿瘤治疗效果。未修饰的γδ T细胞和经过基因工程修饰的γδ T细胞的过继性免疫治疗，已经开始用于临床试验。经过基因修饰的γδ T细胞疗法，例如，将CAR（嵌合抗原受体）引入γδ T细胞，可能更特异地识别肿瘤识别和更有效地杀伤肿瘤细胞。此外γδ T细胞疗法与其它疗法（如放疗，靶向治疗，PD-1/PD-L1抑制剂和癌症疫苗等）相结合，可能进一步增强肿瘤治疗效果。 

[1]  Sebestyen Z, Prinz I, Déchanet-Merville J, et al. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(3): 169-84.

[2]  Yuan M, Wang W, Hawes I, et al. Advancements in γδT cell engineering: paving the way for enhanced cancer immunotherapy [J]. Front Immunol, 2024, 15: 1360237.

                                                                                                                  王霞  阎影