徐向田的博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xuxiangtian

博文

[转载]乙肝在研新药ABI-4334临床前概况

已有 682 次阅读 2022-7-16 22:40 |个人分类:论文报告|系统分类:论文交流|文章来源:转载

      ABI-4334(4334)是临床阶段生物技术公司(Assembly Biosciences)管道中第四个HBV核心抑制剂,计划将于2022年进入1期临床试验。2022年欧肝会上(EASL2022),研究人员发表了与该候选药物相关的临床前研究新进展。

     题为:ABI-4334,一种新型乙肝病毒核心蛋白抑制剂,通过破坏进入的衣壳促进空衣壳形成,并阻止共价闭合环状DNA形成。研究人员介绍,核心抑制剂(CIs)是一类新型抗病毒药物,有可能提高慢性乙肝病毒感染患者(cHBV)的治愈率。

     以往核心抑制剂(CI)相关乙肝候选药物在1期临床研究中,已证明其强大的抗病毒活性,在2期临床研究中,当CIs与核苷类逆转录酶抑制剂(Nrtls)联用时,相较于单用Nrtls,CIs具有额外添加的抗病毒活性。

      CIs具有多种作用机制,包括抑制前基因组RNA(pgRNA)衣壳化、防止感染性病毒颗粒的组装和释放以及破坏进入的衣壳,防止共价闭合环状DNA(cccDNA)形成。ABI-4334 (4334) 是一种新型 CI,对pgRNA衣壳化和cccDNA形成具有单位数 nM 效力。在2022年欧肝会上,研究人员进一步描述了 4334的临床前特征。

      本研究在 HepG2 瞬时转染试验中,评估 CI 结合口袋变体和Nrtl耐药突变体的4334敏感性。使用一组7种不同的病毒来评估 4334 对HBV抑制的特异性。通过在 10x EC50 4334存在下诱导 AD38细胞 4天来确定对 pgRNA衣壳化的影响。分别使用 Western、Southern 和 Northern blots方法来检测细胞内的核心蛋白、HBVDNA和HBV pgRNA的水平。

      通过天然凝胶测定细胞内衣壳水平。通过使用HBV感染HepG2-NTCP细胞,分别用4334处理3小时(衣壳DNA)或4天(cccDNA),然后通过 Southern blot方法检测HBVDNA种类,以观察4334对cccDNA形成的影响。

      结果表明,对于 14/16 CI结合口袋变体和 7/7 Nrtl突变体,4334表现出广泛的抗病毒活性,其活性与野生型相当。4334的抗病毒活性仅针对乙肝病毒,对任何其他病毒(包括HIV和HCV)均无活性。4334不影响细胞内核心蛋白水平,但抑制 pgRNA衣壳化,可以导致空衣壳形成,因此其充当的是 II类CI。添加 4334后,还导致在早期感染阶段进入的衣壳过早熔化,从而导致HBVDNA总沉积和cccDNA形成水平显著降低。

      综上所述,本研究人员给出结论是:4334是一种有效的CI,广泛地覆盖了CI结合口袋变体和Nrtl突变体。4334对pgRNA衣壳化的活性与 II类CI一致。4334处理导致细胞质HBV衣壳融化,从而阻止cccDNA形成。计划于2022年对 4334 进行 1a期首次人体试验。

来源https://www.360kuai.com/pc/92d7bc9b552f40b98?cota=3&kuai_so=1&refer_scene=so_3&sign=360_da20e874



https://m.sciencenet.cn/blog-206654-1347549.html

上一篇:山东医专肝病研究所、临沂科林肝胆医院大事记(2022年版)

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2022-10-2 21:08

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部