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晚期肝癌的靶向微粒外科介入放射治疗

已有 5067 次阅读 2011-4-10 14:05 |个人分类:临床|系统分类:论文交流|关键词:学者| style

靶向微粒的外科介入放射治疗在IV期肝癌治疗中的应用

罗文新   王朝生  胡爱红

湖北省中医学院附属医院外科(430061)

 

摘要目的 借助放射介入治疗技术,把药物直接输送到靶器官,提高靶向微粒的定向性,解决目前靶向微粒的定向性较差的问题,提高治疗效果。方法 19969-20009月间,对黄疸、腹水、脑转移等不同并发症的70例晚期肝癌患者采用普通对症处理,单纯化疗药物、白蛋白微球、白蛋白碘化油复乳微球等不同灌注、栓塞材料的介入放射治疗结果  白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒灌注组对黄胆、腹水患者的病情有明显缓解作用,绝大多数患者黄疸、腹水消失。75%的患者生存期超过1年。结论 白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒的介入放射治疗是治疗黄疸、腹水肝癌患者的有效治疗方法。

关键词:放射外科,放射介入治疗技术,靶向微粒,白蛋白乳化碘微粒,肝癌。

中图分类号:735.7            文献标识号:A

 

放射外科是新近发展起来的边远学科。自80年代以来,美、英、法、日、加等国相继开展对脂质体、毫微粒、白蛋白微粒等靶向微粒的研究[1]。介入放射治疗兴起于80年代,现已经成为治疗晚期无手术指征肝癌的一种主要手段。把两项技术结合起来应用的研究还不多见。用白蛋白碘化油复乳微球等定向材料的介入放射治疗的研究更少。近5年来,我们使用自已建立的肝癌治疗计划系统,采用乳化碘液、白蛋白微粒、单纯化疗药物等不同灌注、栓塞材料的介入放射治疗方法,使部分晚期肝癌患者的生存期明显延长。

1.材料与方法

11  临床资料

原发肝癌患者共70例。介入放射治疗晚期原发肝癌患者共49例。其中,单纯肝动脉灌注栓塞化疗组(HAI):晚期肝癌患者15例,男12例,女3, 男女之比41。白蛋白微粒介入灌注治疗组(HAAI):晚期肝癌患者15例,男14例,女1, 男女之比141。白蛋白碘化油复乳微粒栓塞化组(HAAIC):晚期肝癌患者18例,男15例,女3例,男女之比51。对照组:晚期原发肝癌患者21, 15例,女6, 男女之比2.51

12  栓塞剂的制备

白蛋白微球的制备:分别取ADM40mg5%(w/v) 白蛋白20ml。将ADM20mg溶入白蛋白中,混合搅拌5~10min,然后将戊二醛按水相的1%比例加到乳剂中去,继续搅拌2~5min,得ADM白蛋白微球。

白蛋白碘化油复乳微球的制备:分别取ADM20mg5%(w/v) 白蛋白20ml。先将ADM溶入2ml白蛋白中,在pH6.8条件下加入10ml碘油,混合搅拌5~10min,形成w/o乳剂,然后将戊二醛按水相的1%比例加到乳剂中去,继续搅拌10~30min,得白蛋白碘化油微球,再将余下的18ml白蛋白加入到乳剂中得白蛋白碘化油复乳微球[2]

13  治疗方法:

肝动脉插管介入放射技术:操作方法按Seldinger法,在右股动脉腹股沟韧带处经皮穿刺插管,在X线电视监视下将导管送入腹腔动脉;经DSA摄片,明确腹腔动脉各分枝的解剖位置,再行超选择插管技术,将导管送入肝癌肿块所在肝叶。行动脉灌注鸦胆子油或莪术油化疗后,再分3组进行单纯灌注、白蛋白微粒栓塞、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治疗。

单纯肝动脉灌注化疗组:按Seldinger法,行肝动脉插管后,按F5-FUAADMDDDP)方案加HCPT行动脉灌注化疗。

白蛋白微粒栓塞化疗组:按FAD+HCPT方案行动脉灌注化疗后,在X线电视监视下,缓慢推入白蛋白微粒。

白蛋白碘化油复乳微粒栓塞化组:按FAD+HCPT方案行动脉灌注化疗后,在X线电视监视下,缓慢推入白蛋白复乳微粒。

对照组:一般内科治疗,包括护肝、利胆、防治肝昏迷、口服中药等对症处理。

14  诊断标准及癌肿定位方法

141  IV期晚期肝癌诊断标准: 1CT发现肝脏实质性病变;(2)门脉、腔静脉内发现癌栓;(3AFP>500u;(4)血直接胆红素>40umol/L。(5)明显腹水或胸水。(6)肺、脑等脏器发现明显转移灶。(7)按TNM分型:T4N1M0分为IVa期,T4N1M1分为IVb期。

142   肝癌肿块定位方法:1)肝门区B超介入初步定位,确定门静脉、腔静脉体表投影、肿瘤范围、腹水程度。(2T片、MR片确定门静脉、腔静脉体表投影和肿瘤范围,在模拟定位机下校正定位。

2.结果

21 疗效评定标准:

完全缓解(CR)肿瘤完全消失,持续一月;(2)部分缓解(PR)肿瘤最大直径与最小直径的乘积减少50%以上,持续一月;(3)好转(MR)肿瘤最大直径与最小直径的乘积减少>25%,但小于50%(4)稳定(SD)肿瘤最大直径与最小直径的乘积增大或缩小<25%;(5)恶化(SD)肿瘤两径乘积增大>25%或出现新病灶。

22  介入治疗前、后肝癌患者肝功能的比较,见表1

1、介入治疗前、后(30~60)肝癌患者肝功能的比较(X±):

        n         Tbili(umol/L)  Dbili(umol/L)   ALPu/L    ALTu/L    ASTu/L

HAI    15 治疗前  358±88    308±100   186±96      267±147      179±138          

           治疗后  100±76    88±65     170±78      110±36      89±36

HAAI   15 治疗前  360±94    290±110   179 ±109    294±154     184±164

           治疗后  102±86△◇  79±70△◇   135±54△◇    73±49△◇      66±76△◇

HAAIC  19 治疗前  363±110   288±100   148±113    285±160      258±134

           治疗后  62±86△◇☆ 58±70△◇☆ 110±54△◇☆  70±46△◇#    60±49△◇#

对照组  21 治疗前  357±96      270±94       159 ±120     279±143       259±147

           治疗后  460±146     560±167      250±296      369±296        348±264

 注:与对照组比较,*P>0.05;与同组治疗前比较,△P<0.01;与HAI比较,◇P<0.01

HAAI比较,☆P<0.01;与HAAI比较,#P>0.05

23.肝癌介入治疗后缓解情况,见表2

2、肝癌介入治疗后(250~350天)缓解情况(例):

           n       CR       PR       MR       SD         PD

HAI       15       0        0          9        4          2   

HAAI     15       3         8         2         2          0

HAAIC   19        5         7        4         3          0

对照组     21       0         0        0          0         21

 

24.肝癌患者介入治疗后(1月),腹水消失情况,见表3

3、肝癌患者介入治疗(1月)后,腹水消失情况(例):

          n        消失        减轻        加重

HAI      15         1            6            8           

HAAI    15        10            5            0

HAAIC  19        10            6            0    

对照组    21         0            0           21     

 

25.肝癌患者介入治疗后存活时间比较,见表5

5、肝癌患者介入治疗后存活时间比较(例)。

          n     <1  1~3 3~7 7~ 12 12~18      

HAI      15     0       2      10      1       0   

HAAI    15     3       7       5       0       0

HAAIC   15     1       1       2       6       6     

对照组    21     6       6       0       0       0       

 

3、讨论

国内的靶向微粒的研究始于80年代。但由于一般靶向微粒的靶向性较差,限制了它的临床应用和推广。介入放射治疗也兴起于80年代,现已经成为治疗晚期无手术指征肝癌的一种主要手段。为提高疗效,各种灌注、栓塞的药品和材料是目前研究的热点。用介入放射的方法提高靶向微粒的靶向性的研究很少有人涉及。近5年来,我们使用自已建立的肝癌治疗计划系统,采用乳化碘液、白蛋白微粒、单纯化疗药物等不同灌注、栓塞材料的介入放射治疗方法,使部分晚期肝癌患者的生存期明显延长。扩大了栓塞治疗的范围。使合并有门脉癌栓、门腔短路、胆管阻塞等原来不适合栓塞治疗的病例也能用白蛋白微粒、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治疗,大大扩大了栓塞治疗的范围,提高了疗效。使肿瘤治疗特别是晚期肿瘤的疗效大为改观。

被动定向制剂在体内的分布与微粒本身的大小、表面电荷以及表面结构的化学性质有密切关系。小于50nm的粒子能透过肝脏内皮,到达肝脏肿瘤组织,0.1~0.2u的微粒,很快被肝脏单核巨噬系统的巨噬细胞吞噬,2~12u的粒子被毛细血管网摄取。>12u的粒子,阻滞于毛细血管床[2],缓慢释放,发挥抗癌作用。药物被镶于白蛋白网状空隙内,通过胞饮作用进入细胞体内,在溶媒体作用下,使微球降解,释放出药物。白蛋白微球在肝脏中缓慢释放药物,使药物浓度维持时间延长。微球在体内的特异性分布使药物在所需要的靶部位释放,提高药物有效浓度,从而提高疗效。同时其它部位的药物浓度相应降低,药物毒性减小。给药剂量可相应加大。动物实验表明,注射初期有90%的微球剂蓄积在毛细血管和小动脉,第二天,仅发现稀疏的出血栓塞后的疤痕及微球栓塞血管,三天后疤痕及微球完全消失[2]。因为栓塞的时间不长,临床对合并有门脉癌栓、胆管阻塞等肝癌病人应用白蛋白微粒、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治疗是安全可靠的。

晚期肝癌患者的肿瘤常压迫胆管,可形成不易控制的黄疸或肝功能损害。如果在治疗的开始阶段就大刀阔斧的手术、化疗或放疗,常可导致不可逆的肝功能损害,而加重病情。用普通栓塞剂治疗,往往会出现难以控制的黄胆和腹水。所以,目前多不主张作介入栓塞治疗。因此,必须以控制黄胆为首要目标[3],合理按排治疗程序。

阻塞性黄胆是晚期肝癌的治疗中最棘手的问题。黄胆的程度常和肝功能损害程度成正比。病人常常已不能承受化疗打击。如果使用小剂量顺铂腹腔注射化疗加肝门区适量放射治疗,再适时作肝动脉介入灌注,白蛋白微粒、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治疗才有可能使病情缓解。

难治性腹水也是晚期肝癌的治疗中较为棘手的问题。通常的腹腔化疗不能缓解。只有先在肝门区给予适量放疗,缩小或消除门静脉主干肿瘤,减低门静脉高压,再适时作肝动脉介入白蛋白微粒灌注、栓塞才可能使病情逆转。一般认为,肝癌对放疗不敏感,人们往往放弃对肝癌的放射治疗。我们采用B超介导下的局部放疗的方法,取得了较好疗效。特别是对难治性腹水有明显缓解作用。局部放疗是缓解病情的重要治疗方法,必须在介入治疗前尽可能的采用。

晚期肝癌患者的肿瘤体积一般较大,普通治疗难以奏效。只有完全阻碍断血液供应,才有治愈的可能。因此,介入治疗是治疗的关键,必须尽早采用肝动脉灌注或栓塞。

经白蛋白微粒栓塞治疗的病人缓解的时间较短,白蛋白碘油复合微粒治疗的病例缓解时间较长,但3~5个月后一定要再次介入治疗,再次介入治疗以灌注化疗药后用含药碘油栓塞剂治疗为宜。

 

原文发表于《中西医结合肝病杂志 》2002年月12卷第1期



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