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阿尔茨海默病的主要贡献者被发现 精选

已有 9211 次阅读 2022-8-15 16:04 |个人分类:新科技|系统分类:海外观察

阿尔茨海默病的主要贡献者被发现

诸平

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据美国路易斯安那州立大学健康科学中心(Louisiana State University Health Sciences Center202289日提供的消息,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease简称AD)的主要贡献者已被发现(Major contributor to Alzheimer's disease discovered)。

研究报告了一条从肠道开始并以脑细胞中一种有效的促炎毒素结束的途径,该毒素有助于阿尔茨海默病 (AD) 的发展。他们还报告了一种潜在的简单方法来对其进行防止。相关研究结果于2022624日已经在《神经学前沿》(Frontiers in Neurology)杂志网站发表——Aileen I. Pogue, Vivian R. Jaber, Nathan M. Sharfman, Yuhai Zhao, Walter J. Lukiw. Downregulation of Neurofilament Light Chain Expression in Human Neuronal-Glial Cell Co-Cultures by a Microbiome-Derived Lipopolysaccharide-Induced miRNA-30b-5p. Frontiers in Neurology, Published: 24 June 2022; 13. DOI: 10.3389/fneur.2022.900048.

https://doi.org/10.3389/fneur.2022.900048

参与此项研究的除了来自美国路易斯安那州立大学(Louisiana State University简称LSU)健康科学中心的研究人员之外,还有来自加拿大多伦多Alchem生物技术研究公司(Alchem Biotech Research, Toronto, Canada)的研究人员。

由路易斯安那州立大学健康新奥尔良神经科学中心(LSU Health New Orleans Neuroscience Center) 和细胞生物学和解剖学、神经学和眼科学室的赵玉海博士(Dr. Yuhai Zhao音译)和 沃尔特·卢金博士(Dr. Walter J. Lukiw)领导这项研究,首次报道了一种始于肠道、以脑细胞中一种强效促炎毒素(pro-inflammatory toxin)结束的途径,有助于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease简称AD)的发展。他们还报告了一种简单的预防方法。

研究人员发现的证据表明,一种含有非常有效的微生物产生的神经毒素脂多糖(lipopolysaccharide简称LPS)的分子来自人类胃肠(gastrointestinal简称GI)道中的革兰氏阴性细菌脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis),它会产生一种称为BF-LPS的神经毒素。

沃尔特·卢金博士说:一般而言,LPS 可能是已知的最有效的微生物来源的促炎性神经毒性糖脂(pro-inflammatory neurotoxic glycolipids)。许多实验室,包括我们自己的实验室,都在受阿尔茨海默病影响的人脑神经元中检测到不同形式的LPS。”

在这项研究中,研究人员详细介绍了BF-LPS从肠道到大脑的途径及其作用机制。BF-LPS从胃肠道漏出,通过循环系统穿过血脑屏障,进入脑室。然后它会增加脑细胞的炎症并抑制神经元特异性神经丝光neurofilament light简称NF-L),这是一种支持细胞完整性的蛋白质。这种蛋白质的缺乏会导致进行性神经元细胞萎缩,并最终导致细胞死亡,正如在受AD影响的神经元中所观察到的那样。他们还报告说,摄入足够的膳食纤维可以阻止这一过程。

这种新描述的病理途径的新特征是三重的。AD刺激途径始于我们内部——在我们的胃肠道微生物群中——因此非常本地化并且在我们的一生中都很活跃。高效神经毒素BF-LPS是基于胃肠道的微生物代谢的天然副产品。微生物组中脆弱拟杆菌的丰度是神经毒素BF-LPS 的来源,可以通过膳食纤维摄入来调节。

换句话说,基于饮食的方法来平衡微生物组中的微生物可能是一种有吸引力的方法,可以改变AD相关微生物的产肠毒素形式(enterotoxigenic forms)的丰度、物种形成和复杂性,以及它们对高神经毒性微生物的病理排放的潜力——衍生的分泌物包括BF-LPS和其他形式的LPS沃尔特·卢金解释说。

研究人员得出结论,对胃肠道-中枢神经系统轴和胃肠道微生物组与阿尔茨海默病之间的相互作用的进一步了解,对于阿尔茨海默病和其他致命的、进行性的、与年龄相关的神经退行性疾病的临床治疗有很大的潜力。

据估计,美国人平均每天吃10-15 g纤维。美国农业部建议50岁以下女性每天摄入25 g,男性每天摄入38 g50岁以上的女性和男性每天应分别摄入21 g30 g

根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的数据,阿尔茨海默病是痴呆症患者最常见的诊断,也是美国人的第六大死因。专家估计,65岁及以上的美国人多达580万患有阿尔茨海默病,预计到2050年,美国的患病人数将增加到1380万。

该研究得到了路易斯安那州立大学健康新奥尔良神经科学中心、布朗基金会(Brown Foundation)、乔和多萝西·多塞特科学健康老龄化创新奖(Joe and Dorothy Dorsett Innovation in Science Health Aging Award)以及美国国立卫生研究院国家老龄化研究所(National Institutes on Aging of the National Institutes of Health)的资助。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道(Materials

Abstract

Microbiome-derived Gram-negative bacterial lipopolysaccharide (LPS) has been shown by multiple laboratories to reside within Alzheimer's disease (AD)-affected neocortical and hippocampal neurons. LPS and other pro-inflammatory stressors strongly induce a defined set of NF-kB (p50/p65)-sensitive human microRNAs, including a brain-enriched Homo sapien microRNA-30b-5p (hsa-miRNA-30b-5p; miRNA-30b). Here we provide evidence that this neuropathology-associated miRNA, known to be upregulated in AD brain and LPS-stressed human neuronal-glial (HNG) cells in primary culture targets the neurofilament light (NF-L) chain mRNA 3'-untranslated region (3'-UTR), which is conducive to the post-transcriptional downregulation of NF-L expression observed within both AD and LPS-treated HNG cells. A deficiency of NF-L is associated with consequent atrophy of the neuronal cytoskeleton and the disruption of synaptic organization. Interestingly, miRNA-30b has previously been shown to be highly expressed in amyloid-beta (Aβ) peptide-treated animal and cell models, and Aβ peptides promote LPS entry into neurons. Increased miRNA-30b expression induces neuronal injury, neuron loss, neuronal inflammation, impairment of synaptic transmission, and synaptic failure in neurodegenerative disease and transgenic murine models. This gut microbiota-derived LPS-NF-kB-miRNA-30b-NF-L pathological signaling network: (i) underscores a positive pathological link between the LPS of gastrointestinal (GI)-tract microbes and the inflammatory neuropathology, disordered cytoskeleton, and disrupted synaptic signaling of the AD brain and stressed brain cells; and (ii) is the first example of a microbiome-derived neurotoxic glycolipid having significant detrimental miRNA-30b-mediated actions on the expression of NF-L, an abundant neuron-specific filament protein known to be important in the maintenance of neuronal cell shape, axonal caliber, and synaptic homeostasis.




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