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用光打开和关闭药物 精选

已有 4827 次阅读 2023-2-22 10:15 |个人分类:药物动态|系统分类:论文交流

用光打开和关闭药物

诸平

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Fig. 1 Jörg Standfuss (left) and Maximilian Wranik in front of the experimental station Alvra of the Swiss X-ray free-electron laser SwissFEL, where the photopharmacological studies were carried out. In the long term, the aim is to develop drugs that can be switched on and off by light. (Photo: Paul Scherrer Institute/Markus Fischer)

据瑞士保罗·谢尔研究所Paul Scherrer Institute简称PSI, Villigen, Switzerland2023220日报道,瑞士、德国以及意大利研究人员合作使用光可以打开和关闭药物Using light to switch drugs on and off)。

1是约尔格·斯坦德福斯(Jörg Standfuss, 左)和马克西米兰·拉尼科(Maximilian Wranik 在瑞士X射线自由电子激光器(Swiss X-ray free-electron laserSwissFELAlvra实验站前,在此进行了光药理学研究(photopharmacological studies)。从长远来看,目标是开发可以通过光打开和关闭的药物。

PSI的科学家使用SwissFEL和瑞士光源(Swiss Light Source简称SLS)制作了一种薄膜,该薄膜可以对新型药物的开发起到决定性的推动作用。他们在所谓的光药理学(photopharmacology)领域取得了进展,光药理学是一门开发可以在光的帮助下被特异性激活或停用的活性物质的学科。相关研究结果于2023217日已经在《自然通讯》(Nature Communications)杂志网站发表——Maximilian WranikTobias WeinertChavdar SlavovTiziana MasiniAntonia FurrerNatacha GaillardDario GioiaMarco FerrarottiDaniel JamesHannah GloverMelissa CarrilloDemet KekilliRobin StippPetr SkopintsevSteffen BrünleTobias MühlethalerJohn BealeDardan GashiKarol NassDmitry OzerovPhilip J. M. JohnsonClaudio CirelliCamila BacellarMarkus BraunMeitian WangFlorian DworkowskiChris MilneAndrea CavalliJosef WachtveitlMichel O. SteinmetzJörg Standfuss. Watching the release of a photopharmacological drug from tubulin using time-resolved serial crystallography. Nature Communications, 2023, Vol. 14, Article number: 903. DOI: 10.1038/s41467-023-36481-5. Published: 17 February 2023. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36481-5

参与此项研究的除了来自PSI的科学家之外,还有来自德国美因河畔法兰克福的歌德大学(Goethe University, Frankfurt am Main, Germany)、意大利热那亚的意大利技术学院(Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italy)、意大利博洛尼亚大学(University of Bologna, Italy)以及瑞士巴塞尔大学(University of Basel, Switzerland)的研究人员。

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2 光药理学研究成果之变

光药理学是一个新的医学领域,预计会有一个美好的未来。它可以比以前更有效地帮助治疗癌症等疾病。光药理学药物配有分子光开关。这种物质被光脉冲激活,但只有在它到达它要起作用的身体区域后才会激活。在它完成工作后,它可以被另一个光脉冲再次关闭。

这可以限制潜在的副作用并减少耐药性的发展——例如对抗生素的耐药性。

光开关药物(Licht-switchable drugs

为了使传统药物对光敏感,它们内置了一个开关。在他们的研究中,由主要作者马克西米兰·拉尼科和约尔格·斯坦德福斯(见图1)领导的科学家们使用了活性分子康普瑞汀(combretastatin A-4),该分子目前正在临床试验中作为抗癌药物进行测试。它与一种叫做微管蛋白(tubulin)的蛋白质结合,微管蛋白形成构成体内细胞基本结构的微管,并驱动细胞分裂。康普瑞汀(Combretastatin A-4),或简称为CA4,使这些微管不稳定,从而抑制癌细胞不受控制的分裂,即减缓肿瘤的生长。

在经过修饰的CA4分子中,添加了一个由两个氮原子组成的桥,这使其具有特别的光活性。在非活性状态下,所谓的偶氮桥(azo bridge)会拉伸它所连接的分子成分,形成一条细长的链。光脉冲使键弯曲,使链条的末端靠得更近——就像肌肉收缩使关节弯曲一样。至关重要的是,在其细长形式下,该分子不适合微管蛋白的结合口袋-蛋白质表面的凹陷,分子可以停靠在那里以发挥其作用。然而,当分子弯曲时,它会完美契合——就像锁中的钥匙一样。像这样的分子,适合相应的结合口袋,也被称为配体(ligands)。

拍摄一种可能的抗癌药物(Filming a possible cancer drug

最新研究表明,所涉及的过程远远超出了简单的锁钥原理(lock-and-key principle)。与教科书上所说的相反,钥匙和锁的行为都是动态的;它们不断改变自己的形状,马克西米利安·拉尼克 (Maximilian Wranik) 说,整个蛋白质都不是静态的。” 通常,结合袋只打开一半,配体会短暂地停留在其中,然后在完成工作之前再次释放。或者,您可以使用所谓的诱导契合“induced fit”),其中一些形状不正确的东西是合身的。配体改变口袋的形状,使其可以正确地固定在适当的位置并留在那里。

科学家们现在已经在结合位点拍摄了配体,因为它在关闭后从弯曲配置变为直线形状,显示口袋如何在配体脱离之前适应这种新配置。结合的口袋然后塌陷,并在一段时间后重新形成。显而易见的是,配体越适合,它与该位点结合的时间就越长。

无论如何,对这些首次公开的过程进行更透彻的了解,将有可能设计出更适合的新活性物质,从而可以改善药物的结合时间和有效性。

结构确定的新水平(A new level of structure determination

所涉及的过程在原子级别上发生,并且在几毫秒内发生。为了观察它们,研究人员动用了PSI的高精度大型研究设施,其组合在世界上任何地方都是无与伦比的:瑞士光源SLS和瑞士X射线自由电子激光器SwissFEL不仅可以记录在极小的时间尺度和微小的尺寸上制作单个图像,而且可以将整个图像序列组合起来制作成电影。我们在活性分子关闭后的 1 纳秒到 100 毫秒(1 ns-100 ms)之间拍了九张快照,项目负责人约尔格·斯坦德福斯说。光生物学相关的过程发生在这一时期。

除其他外,他的团队使用SLS分析所涉及分子的结构,直至原子水平,并使用SwissFEL将过程测量到100飞秒(100 fs)以内。约尔格·斯坦德福斯强调说:如果没有SwissFELSLS专家的大力支持和协作,这样一个独特的项目是不可能实现的。

拍摄针对痛风或 Covid-19 的活性物质(Filming active substances against gout or Covid-19

在工作中拍摄光活性物质的可能性也为收集医学领域的许多其他重要见解提供了机会。当然,我们还想跟踪活性物质开启时的确切事件顺序,约尔格·斯坦德福斯说, “不过,这有点复杂——所以我们要到下一阶段才会解决这个问题。” 除此之外,该研究只关注微管蛋白中许多已知结合袋中的一个,即使是这个也不能简单地作为抗癌药物的停靠点。用于治疗痛风和其他炎症性风湿病的秋水仙碱(Colchicine),以及仍在开发中的新型Covid-19药物sabizabulin,也与同一个口袋结合。因此,新方法可用于观察其他药物或其他结合位点。约尔格·斯坦德福斯说,希望这种方法将有助于临床研究针对多种疾病提出更有效的疗法。在我们大型研究设施的帮助下,我们希望在确定活性物质的结构时将时间作为一个新的维度,使我们能够理解它们并进一步优化它们。

该项目得到了瑞士国家科学基金会项目资助(Swiss National Science Foundation project grants 31003A_179351; 310030_197674; 310030_192566 and the NCCR: MUST)、瑞士纳米科学研究所(Swiss Nanoscience Institute简称SNI, SNI #1904)以及德国研究基金会项目(Deutsche Forschungsgemeinschaft, Project WA 1850/4-3)的资助。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

The binding and release of ligands from their protein targets is central to fundamental biological processes as well as to drug discovery. Photopharmacology introduces chemical triggers that allow the changing of ligand affinities and thus biological activity by light. Insight into the molecular mechanisms of photopharmacology is largely missing because the relevant transitions during the light-triggered reaction cannot be resolved by conventional structural biology. Using time-resolved serial crystallography at a synchrotron and X-ray free-electron laser, we capture the release of the anti-cancer compound azo-combretastatin A4 and the resulting conformational changes in tubulin. Nine structural snapshots from 1 ns to 100 ms complemented by simulations show how cis-to-trans isomerization of the azobenzene bond leads to a switch in ligand affinity, opening of an exit channel, and collapse of the binding pocket upon ligand release. The resulting global backbone rearrangements are related to the action mechanism of microtubule-destabilizing drugs.



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