《自然》：中美科学家利用电化学将二氧化碳转化为有用的分子

诸平

The research is a small step towards harnessing excess carbon dioxide for practical purposes.

据美国康奈尔大学（Cornell University, Ithaca, NY, USA）2023年2月25日提供的消息，让二氧化碳发挥作用吧——科学家利用电化学将碳转化为有用的分子（Putting Carbon Dioxide to Good – Scientists Use Electrochemistry To Convert Carbon to Useful Molecules）。这项研究是将过量二氧化碳向用于实际用途迈出的一小步。

化学领域的一项共同努力已经产生了一种创新方法，可以以积极甚至有益的方式利用二氧化碳:通过电合成，将二氧化碳整合到一系列有机分子中，这些有机分子在药物开发中中发挥着关键作用。

在这个过程中，团队有了一个创新的发现。通过改变电化学反应器的类型，他们能够产生两种不同的产物，这两种产物都可用于药物化学。该团队的相关研究成果于2023年1月5日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Guo-Quan Sun, Peng Yu, Wen Zhang, Wei Zhang, Yi Wang, Li-Li Liao, Zhen Zhang, Li Li, Zhipeng Lu, Da-Gang Yu, Song Lin. Electrochemical reactor dictates site selectivity in N-heteroarene carboxylations. Nature, Published: 05 January 2023. DOI: 10.1038/s41586-022-05667-0. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0

参与此项研究的除了来自美国康奈尔大学的研究人员之外，还有来自中国四川大学（Sichuan University, Chengdu, People's Republic of China）、北京分子科学国家实验室（Beijing National Laboratory for Molecular Sciences, Beijing, People's Republic of China）的研究人员。

论文的三位共同第一作者是中国四川大学的博士后研究员余鹏（Peng Yu音译）、张文（Wen Zhang音译）和四川大学化学学院2022届博士孙国权（Guo-Quan Sun音译）。四川大学化学学院余达刚（Da-Gang Yu音译）教授和美国康奈尔大学林松（Song Lin音译）教授为共同通讯作者。

康奈尔大学文理学院（College of Arts and Sciences, Cornell University）化学和化学生物学教授林松领导的研究小组此前(previously)曾利用电化学过程将简单的碳分子粘合在一起，形成复杂的化合物，从而消除了贵金属或其他催化剂来促进化学反应的需要。

在这个新的项目中，他们将目标锁定在了更具体的目标上：吡啶（pyridine），这是美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物中第二常见的杂环化合物（heterocycle）。杂环是有机化合物，其中分子的原子连接成环状结构，其中至少有一个不是碳原子。这些结构单元被认为是“药效团（pharmacophores）”，因为它们经常出现在药物活性化合物中。它们也常见于农用化学品中。

研究人员的目标是制造羧化吡啶（carboxylated pyridines），即添加二氧化碳的吡啶。将二氧化碳引入吡啶环的优势在于，它可以改变分子的功能，并有可能帮助它与某些靶点结合，例如蛋白质。然而，这两种分子并不是天然的伴侣。吡啶是一种活性分子，而二氧化碳通常是惰性的。

“将二氧化碳直接引入吡啶的方法很少，目前的方法有非常严重的局限性。”此论文的共同通讯作者林松说。

林松的实验室将其在电化学方面的专业知识与四川大学的余达刚团队在利用二氧化碳进行有机合成方面的专长结合起来，成功地创造出了羧基化的吡啶化合物（carboxylated pyridines）。

林松说：“电化学给了你一种杠杆作用，可以激发出足以激活某些最惰性的分子的电势，这就是我们实现这一反应的原因。”

研究小组在进行电合成（electrosynthesis）时偶然发现了这一现象。化学家通常以两种方式进行电化学反应：在不分开的电化学电池中（其中提供电流的阳极和阴极在同一溶液中）或者在分开的电化学电池中（阳极和阴极被一个多孔的隔板隔开，隔板阻挡了大的有机分子，但允许离子通过）。一种方法可能比另一种方法更有效，但它们产生的产品是相同的。

林松的研究小组发现，从分开的电池转换到未分开的电池后，它们可以选择性地将二氧化碳分子连接到吡啶环的不同位置上，从而产生两种不同的产物：在未分开的电池中的C4羧化反应（C4-carboxylation）和已分开的电池中的C5羧化反应（C5-carboxylation）。

“这是我们第一次发现，只要简单地改变电池，我们称之为电化学反应器（electrochemical reactor），就可以完全改变产品，”林松说。“我认为，通过对这一现象发生原因的机械理解，我们可以继续将同样的策略应用于其他分子，而不仅仅是吡啶，也许可以以这种选择性但可控的方式制造其他分子。我认为这是一条可以推广到其他系统的通用原则。”

林说，尽管该项目对二氧化碳的利用方式无法解决全球气候变化的挑战，但是。“这也是向有效利用过量二氧化碳迈出的一小步。”

这项研究由美国国家科学基金会（National Science Foundation grant CHE-1531632）、美国国家普通医学科学研究所(National Institute of General Medical Sciences, R01GM130928)、礼来公司（Eli Lilly and Company）、康奈尔大学（Cornell University）和斯隆基金会（Sloan Foundation for a Sloan Research Fellowship）、中国国家自然科学基金委（National Natural Science Foundation of China: 22225106 and 21822108）、中国科技部973项目（‘973’ Project from the MOST of China， 2015CB856600）、四川省科技厅项目(Sichuan Science and Technology Program, 20CXTD0112)以及四川大学基本科研基金（Fundamental Research Funds from Sichuan University, 2020SCUNL102）的资助。

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Abstract

Pyridines and related N-heteroarenes are commonly found in pharmaceuticals, agrochemicals and other biologically active compounds^1,2. Site-selective C–H functionalization would provide a direct way of making these medicinally active products^3,4,5. For example, nicotinic acid derivatives could be made by C–H carboxylation, but this remains an elusive transformation^6,7,8. Here we describe the development of an electrochemical strategy for the direct carboxylation of pyridines using CO₂. The choice of the electrolysis setup gives rise to divergent site selectivity: a divided electrochemical cell leads to C5 carboxylation, whereas an undivided cell promotes C4 carboxylation. The undivided-cell reaction is proposed to operate through a paired-electrolysis mechanism^9,10, in which both cathodic and anodic events play critical roles in altering the site selectivity. Specifically, anodically generated iodine preferentially reacts with a key radical anion intermediate in the C4-carboxylation pathway through hydrogen-atom transfer, thus diverting the reaction selectivity by means of the Curtin–Hammett principle¹¹. The scope of the transformation was expanded to a wide range of N-heteroarenes, including bipyridines and terpyridines, pyrimidines, pyrazines and quinolines.