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药物发现新方法:开发出副作用更少的止痛药

已有 971 次阅读 2023-12-6 20:38 |个人分类:药物动态|系统分类:海外观察

药物发现新方法:开发出副作用更少的止痛药

诸平

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据奥地利维也纳医科大学Medical University of Vienna, Vienna, Austria2023126日提供的消息,维也纳医科大学领导的一个国际研究小组研究出药物发现新方法,可以开发出副作用更少的止痛药(New approach to drug discovery: pain medication with fewer side effects developed)。

患有慢性疼痛的人通常依赖阿片类药物(opioids),有时会产生相当大的副作用。因此,近年来寻找更安全的替代品一直是药物发现的焦点。作为维也纳医科大学领导的一项国际研究的一部分,现已开发出一种类阿片分子(opioid-like molecule),如动物模型所示,它可以有效缓解疼痛,但不良副作用更少。研究人员开发了一种计算机辅助工作流程,该工作流程在改善类药物物质的搜索以及药物治疗以及其他疾病方面具有巨大的潜力。该研究于2023126日已经在著名期刊《自然通讯》(Nature Communications)杂志网站发表——Edin MuratspahićKristine DeiblerJianming HanNataša TomaševićKirtikumar B. JadhavAina-Leonor Olivé-MartiNadine HochrainerRoland HellingerJohannes KoehbachJonathan F. FayMohammad Homaidur RahmanLamees HegazyTimothy W. CravenBalazs R. VargaGaurav BhardwajKevin AppourchauxSusruta MajumdarMarkus MuttenthalerParisa HosseinzadehDavid J. CraikMariana SpeteaTao CheDavid BakerChristian W. Gruber. Design and structural validation of peptide–drug conjugate ligands of the kappa-opioid receptor. Nature Communications, 2023, 14: 8064. DOI: 10.1038/s41467-023-43718-w. Published: 06 December 2023.

参与此项研究的除了来自维也纳医科大学的研究人员之外,还有来自美国华盛顿大学(University of Washington, Seattle, WA, USA)、美国圣路易斯卫生科学与药学大学和华盛顿大学医学院临床药理学研究中心(Center for Clinical Pharmacology, University of Health Sciences & Pharmacy at St. Louis and Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA)、美国马里兰大学巴尔的摩分校(University of Maryland Baltimore, Baltimore, MD, USA)、美国圣路易健康科学与药学大学(University of Health Sciences & Pharmacy in St. Louis, St. Louis, MO, USA) 、美国华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA)、美国俄勒冈大学(University of Oregon, Eugene, OR, USA)、美国华盛顿大学(University of Washington, Seattle, WA, USA);奥地利维也纳大学(University of Vienna, Vienna, Austria)、奥地利因斯布鲁克大学(University of Innsbruck, Innrain, Innsbruck, Austria)以及澳大利亚昆士兰大学(The University of Queensland, Brisbane, QLD, Australia)的研究人员。

经常用于止痛药的阿片类处方药可能会导致药物依赖,并带来严重后果,包括呼吸抑制,这可能致命,特别是当阿片类药物过量或与镇静剂(例如酒精或安眠药)联合使用时。由克里斯蒂安·格鲁伯(Christian Gruber)领导的国际研究小组和维也纳医科大学药理学研究所( Institute of Pharmacology at MedUni Vienna)的第一作者Edin Muratspahić致力于开发新的可能性来寻找替代止痛药。芬太尼(fentanyl)或吗啡(morphine)等阿片类镇痛药主要作用于大脑中所谓的μ-阿片受体(μ-opioid receptor),这与严重的副作用有关。因此,来自奥地利、澳大利亚和美国的研究人员着手寻找与一种相关受体结合的候选药物,即所谓的κ-阿片受体(κ-opioid receptor),这是人体中另一种重要的疼痛调节受体。

药物开发的新途径(New pathways for drug development

为了专门设计对其药物靶点具有高亲和力的化合物,研究人员使用了一种新颖的计算机辅助设计方法。所谓的从头设计方法( "de novo" design approach)现已用于生成针对G蛋白偶联受体( G protein-coupled receptors缩写GPCR)家族的化合物,该受体构成了已批准治疗的最重要的药理学药物靶标之一。结合从头设计、药理学以及结构分析,只需合成4种化合物并进行实验验证即可最终鉴定出一种有前途的药物样分子:从头环状肽-β-纳洛胺” {"De novo circular peptide-β-naloxamine"简称DNCP-NalA(1)}。正如该研究所例证的那样,这种新开发的类阿片化合物在动物模型中具有很强的止痛作用,而不会引发相关的不良症状,例如镇静或烦躁不安。通过靶向激活κ-阿片受体的单个细胞信号通路,该候选药物有望具有更好的耐受性,同时减少副作用。

 “在我们的研究过程中,我们开发了一个工作流程,促进新型止痛药的发现和开发,研究负责人克里斯蒂安·格鲁伯(Christian Gruber)强调了研究工作的范围。从头设计过程比药物研究中常用的现有药物发现方法(例如基于结构的虚拟库或基于分子的高通量筛选)提供了巨大的改进。由于阿片受体是一种典型的GPCR,因此该方法将来可用于开发更好的药物,减少对其他GPCR的副作用,这些GPCR对治疗心血管、代谢或精神疾病等疾病很重要。目前发现的分子作为疼痛治疗的潜力必须在进一步的研究中进行调查和证实。即使成功,这些药物可能还需要几年时间才能被批准用于临床。尽管如此,我们的发现仍然是为许多患有慢性疼痛的患者带来了希望,克里斯蒂安·格鲁伯说。

本研究获得奥地利科学基金(Austrian Science Fund简称FWF)、奥地利联邦劳动和经济部、联邦气候行动、环境、能源、交通、创新和技术部获得一项AWS奖项目(Austrian Federal Ministry for Labor and Economy and the Federal Ministry for Climate Action, Environment, Energy, Mobility, Innovation and Technology with an AWS Prize project P2387582)、奥地利联邦教育、科学和研究部的玛丽埃塔·布劳研究员专项资金(Marietta Blau Fellow of Austrian Federal Ministry of Education, Science and Research ICM-2019-13441)、美国华盛顿研究基金会的研究员资金(Washington Research Foundation Fellows)、ERC启动经费(ERC start grant FA 705007)、澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(National Health and Medical Research Council Australia 2009564)、澳大利亚研究委员会(Australian Research Council CE200100012)的资助。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

Despite the increasing number of GPCR structures and recent advances in peptide design, the development of efficient technologies allowing rational design of high-affinity peptide ligands for single GPCRs remains an unmet challenge. Here, we develop a computational approach for designing conjugates of lariat-shaped macrocyclized peptides and a small molecule opioid ligand. We demonstrate its feasibility by discovering chemical scaffolds for the kappa-opioid receptor (KOR) with desired pharmacological activities. The designed De Novo Cyclic Peptide (DNCP)-β-naloxamine (NalA) exhibit in vitro potent mixed KOR agonism/mu-opioid receptor (MOR) antagonism, nanomolar binding affinity, selectivity, and efficacy bias at KOR. Proof-of-concept in vivo efficacy studies demonstrate that DNCP-β-NalA(1) induces a potent KOR-mediated antinociception in male mice. The high-resolution cryo-EM structure (2.6 Å) of the DNCP-β-NalA–KOR–Gi1 complex and molecular dynamics simulations are harnessed to validate the computational design model. This reveals a network of residues in ECL2/3 and TM6/7 controlling the intrinsic efficacy of KOR. In general, our computational de novo platform overcomes extensive lead optimization encountered in ultra-large library docking and virtual small molecule screening campaigns and offers innovation for GPCR ligand discovery. This may drive the development of next-generation therapeutics for medical applications such as pain conditions.



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