中药是祖国医学的瑰宝，具有个性化、整体观、多成分协同等特点。近20年来，系统生物学及多组学数据整合方法广泛应用于中药研究，促进了中药现代化和国际化发展，一些创新概念和方法相继提出，用于系统鉴定活性成分，揭示中药对病或证治疗的分子机制，如中药网络药理学、中药系统药理学、方剂组学、中医方证代谢组学等。但是，当前研究存在中药化学表征不清晰、体内药物代谢研究不深入、多成分与靶点之间协同作用不清楚等，特别是，缺乏“中药化学-体内代谢-网络靶标-生物效应”等多维定量关联以及体内、外药理学评价时活性成分相关性较差，这些问题导致中药复方药理学研究水平整体偏低，难以获得高质量、可靠的实验证据体系。针对这些问题，提出并发展了整合药理学研究策略，将作为中药研究新模式，为中药现代化和国际化注入了新的活力。《药学学报》中英文刊青年编委许海玉研究员、《药学学报》英文刊学术顾问刘昌孝院士等在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2021年6期APSB创刊十周年特刊上发表综述，对中药整合药理学的最新进展进行了总结，重点介绍了其主要研究内容、数据来源和方法，以及在中医药研究领域中的应用、面临主要挑战和未来的发展方向。
中药整合药理学于2014年提出，以中医理论为指导，从分子、细胞、组织、器官、动物等多个水平，系统探讨中药多成分与机体相互作用的一门交叉科学，特别关注于构建和评估中药“化学指纹-代谢指纹-网络靶标-病症效应”等多维度关联模型以及“药动-药效”定性、定量关联，从而用于鉴定中药活性成分，揭示药理作用分子机制，阐释中药原创思维的科学内涵等。中药整合药理学的基本研究模式为“334”模型，即三类活性成分、三条作用途径和四个研究步骤，见图1。同时指出了中药整合药理学与类似概念的异同点，见图2。由此可见，中药整合药理学具有以下特点：一是体现了系统全面性，如药效物质和作用途径更加全面，研究方法和手段系统集成；二是体现关联性，包括药动与药效直接关联、体内与体外之间关联、计算与实验之间关联等；三是体现动态性，如构建动态的中药多成分与生物效应的“药动-药效”动态网络关联等。
图1 中药整合药理学的研究思路
图2 中药整合药理学与类似概念的异同点
本文介绍了整合药理学的主要研究内容：（1）系统表征中药复方的化学指纹；（2）系统表征中药复方体内代谢指纹，辨识三类药效物质；（3）开展三条作用途径研究，明确主要效应途径；（4）构建定性和定量“药动-药效”关联，识别关键活性成分、核心分子靶点、主要药理作用等；（5）针对关键活性成分、核心分子靶点等，通过成分或基因的敲除/敲入等技术开展深入的实验验证。同时，指出定量“药动-药效”关联是中药整合药理学的研究难点，见图3。并且，以五方面研究内容为主线，系统总结相关数据资源、计算模型和实验方法，中药整合药理学发展强调以大数据和计算科学作为支撑，如ETCM数据库、TCMIP V2.0计算平台等，利用数据和算法提升中药复杂系统作用解析能力。同时，需要利用微流控等技术建立模拟体内的“药动-药效”体外动态复合模型，突破整合药理学发展关键技术。由此可见，中药整合药理学的研究内容更加系统、全面，其研究思路更加科学、严谨。
图3. 中药多成分定量“药动-药效”关联的构建和验证
最后，本文介绍了整合药理学的应用，并分析了中药整合药理学研究目前存在的局限性，例如缺乏高质量中医药数据库，缺乏符合中药复杂特点的有效算法，以及缺乏中药“药动-药效”定性、定量关联的实验验证方法等，需要多学科研究人员的共同努力，建立支持中药整合药理学未来发展的关键研究平台和技术。此外，作者强调，中药整合药理学处于起步阶段，需要在中医药理论的指导，加强与临床实验的关联和转化研究，将促进组合药物研发，为中医药的现代化和全球化做出重要贡献。
A comprehensive review of integrative pharmacology-based investigation：A paradigm shift in traditional Chinese medicine
Haiyu Xu*, Yanqiong Zhang, Ping Wang, Junhong Zhang, Hong Chen, Luoqi Zhang, Xia Du, Chunhui Zhao, Dan Wu, Feng Liu, Hongjun Yang, Changxiao Liu*
Acta Pharm Sin B 2021;11(6):1379-1399
作者简介
许海玉，博士，研究员，中国中医科学院中药研究所整合中药中心主任、中国中医科学院中药监管科学研究中心管理办公室负责人，兼任国家药监局中医药研究与评价重点实验室主任、世中联网络药理学专委秘书长。首次提出整合药理学概念，构建“化学指纹-代谢指纹-网络靶标”和“肠吸收-活性评价-数据挖掘”的整合药理学研究体系，主持开发中医药百科全书在线数据库（ETCM）、中药整合药理学网络计算平台(TCMIP)。主持国家自然科学基金重点项目等多个国家级项目，在Nucleic Acids Research、Pharmacology& Therapeutcs等刊物发表学术论文100余篇，入选ESI高被引论文1篇，入选第五届中国科协优秀科技论文遴选计划优秀论文1篇，入选中国精品科技期刊顶尖学术论文“领跑者5000”4篇。获得授权发明专利5项。出版《整合药理学-元胡止痛方探索研究》、《中药整合药理学》、《分子生药学》、《中药质量标志物理论与实践》等专著，其中《分子生药学》第三版获得国家新闻出版广电总局颁发的第四届中国政府出版奖。获得中国中西医结合学会科技进步一等奖等科技奖励，获得 “中国青年科技奖”等荣誉称号。
刘昌孝，我国著名药代动力学专家，中国工程院院士、研究员、博士生导师。作为我国药代动力学的学科开拓者和学科带头人之一，1968年建立了国内第一个药代动力学实验室，1975年在国内第一次将药代动力学研究用于新药评价，1980年出版了国内第一本药代动力学专著，1995年建立了国内第一个部级药代动力学重点实验室，2003年建立了国内第一个省部共建国家药代动力学重点实验室。在已鉴定的“实用药物动力学计算程序研究”中提出模型优化、自动运算和数据批处理方案，使之广泛应用于药代动力学研究，被国内外9700多篇研究论文应用和引用。刘院士从事药代动力学研究50余年，承担了50多项国家和省部重大研究项目，如国家863、973、国家科技攻关、国家新药基金项目和国家自然科学基金项目等，带领完成近150个新药的药代动力学研究，获得国际、国家和省部级科技成果奖励40余项，在国内外发表论文400多篇，出版中英文学术专著30多本。刘昌孝院士为我国药动学、药物评价学、中药现代化发展和生物医药发展战略研究作出了卓越贡献。
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