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[转载]陈东方:糖尿病历史大发现

已有 1074 次阅读 2021-11-27 20:41 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

资料来源:陈东方. 糖尿病历史大发现.  医药世界,2007,(10):25-29

一、多尿与甜尿——遥远的发现

糖尿病是迄今为止人类发现的最古老的病种之一,从有确切的史料文字记载开始,人类对它的观察至少有三千五百年以上的时间了。在不断的病征观察中,人们开始逐渐的总结糖尿病的基本病征,为后人的研究奠定了非常详实的基础。

1. 古代埃及:世界第一次文字记载

象形文字的出现使我们可以充分了解古代埃及人所掌握的先进的医疗水平。职业的医生也开始从巫师中分离了出来,人们对疾病的观察也开始了细致化和系统化,开始有了专业的病历记录。人类关于糖尿病的记录就是从这里开始的。

公元前 1550年,人们在法老王雅赫摩斯一世时期的贵族墓群里发现了一张珍贵的莎草纸古抄本。这是人们在世界历史上发现的第一本医学实用病征列表,里面记述了多种常见的贵族疾病,其中包括一种叫做“多尿”的疾病,并且对这种病进行了详细的描述,当时的人们就已经开始注意到了,糖尿病患者的病征之一就是饮水量与尿量不成比例,饮的多,尿出的更多。而这恰恰就是糖尿病人最典型的症状。这是迄今为止世界上第一份糖尿病文字资料,具有极其重要的医学史学价值。

2. 古代叙利亚:描述翔实生动

发源在小亚细亚的游牧民族赫梯人是世界历史上第一个使用铁器的民族,在与埃及王朝长期的作战中,他们俘虏了大量精通古埃及文明的技术人员,其中当然也包括大量的随军医师,这些医师最终奠定了小亚细亚医学基础。

公元前2世纪左右,叙利亚著名医生 Arctaeus对糖尿病的临床表现作出了如下描述:病人不能停止小便,尿流不止,如同开了闸门的渡槽。患者将不停地饮水,但是与大量的尿液不成比例,并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水和小便,如果让这些病人禁水片刻,他们的嘴会变得非常炙热,身体会变得干枯,内脏如同被烧焦,病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴,过不了多久,就会死亡。

这是多么详实而又生动的描述,人们甚至不敢相信,这竟然是 2200多年之前的人写出来的。这些描述正是晚期糖尿病患者的主要病征。

3. 古代印度:发现早期和晚期的区别

在印度数千年的文明长河里,统一时间不足400年,长期的战争带动了医学特别是解剖学的发展,与众不同的是,印度的医学并非由专业的医师所掌握的,而是由掌握相关医学知识的僧侣们进行传播和治疗的。

公元5世纪到6世纪,曾经短暂统一北印度的笈多王朝濒临灭亡,其上层社会生活日益腐败,奢华。此时的皇宫之中,“多尿病”流行一时。众多有着精湛医学技术的僧侣云集首都华氏城。为了治疗“多尿症”,他们每天都在宫门口等待着皇宫里的王族患者送出来的尿壶。

通过长时间的比对,两位僧侣发现“多尿症”患者的尿液与正常人的相比要粘稠许多。

情形还远不止如此,在一次比对过程中,他们无意将一些尿样洒落桌畔。这些尿样竟然像蜜一般,立刻吸引了大量的蚂蚁前来疯狂吸吮。

“这是什么?除了蜂浆,我还从没有发现如此有趣的事情,蚂蚁竟然如此喜爱这些尿!”在长期的观察中他们发现这些尿竟然是甜的!甜尿的发现立刻引起了华氏城僧侣们的广泛关注。他们把所有的尿样分类来进行研究,所有的“多尿症”患者,他们的尿样竟然无一例外都是甜的。在分类对比的过程中,他们对糖尿病的认识又一次加深了,他们甚至认为可以把糖尿病区分为两种不同的类型:一种是年老的肥胖患者,而另一种是瘦小的病人,后者的生存时间更为短暂。现在已经很难再找到发现甜尿的那两名僧侣的名字了,但是可以肯定的是,他们是真正的糖尿病研究的先驱者。

4. 病因解释:矛头直指肾脏,把糖当盐

与此同时,公元5-6世纪,中国、阿拉伯和日本的医生们也都先后发现甜尿这一重要的糖尿病病征。他们推断,只有内脏器官的损害才会造成甜尿和多尿的病情。受于当时的医疗条件和认识的局限性,他们均把肾脏器官病变指定为造成甜尿和多尿的主要病因。现代医学已经证明了,糖尿病也确实是引起肾脏病变的一种诱发因素。

这种认识影响十分深远。到了16世纪,瑞士医生Von Hoheouheim 发现糖尿病患者的尿液水分蒸发后会含有一种异常的白色粉末物质。但是他不认为这种物质是糖份,一直以为糖尿病是肾脏损害造成的。他在论文里写道:“可以推断,‘多尿病’是由于盐在肾脏的异常积淀所引起的”。

三个世纪之后,人们终于证明了那些细小的白色粉末根本就不是盐,医学家们为它起了一个诱人的名字——葡萄糖。

二、糖·胰腺·胰岛·胰岛素——层层抽丝剥茧

直到文艺复兴之后的17世纪,英格兰人 Thomas Willis才终于发现了“甜尿”这一事实,比东方各地的发现晚了整整 1000余年。Thomas Willis与当时德国著名的医生约翰共同发表了一篇关于此发现的论文。并在论文中首次使用了一个拉丁文词汇 Mellitus,意为极甜。

除此之外,他们还把 Mellitus和阿瑞蒂乌斯在形容这种病时所使用过的 Diabetes结合在了一起。就这样,一个古老的疾病被赋予了新的命名,它的专有名词被叫做 Diabetes Mellitus,也就是糖尿病。

百年之后的 1776年,英格兰医生 Matthew Dobson进一步的发现,糖尿病患者的血清竟然如同尿液一样含有糖份。这是一个令人振奋的发现,这一结果推翻了“糖尿病是单纯脏器病变所引起的疾病”这一长达千年的理论——糖尿病是一种全身性慢性病变。1788年,英格兰医生 Thomas Gamley 在一次意外事故病人救治的过程中,发现胰腺损伤竟然可以引起糖尿病。这个信号提醒人们开始把引起糖尿病原因的探索指向了其它脏器。

一直到 19世纪 50年代,法国医生Claude Bernard的出现了。他是一个医学天才,他的研究和认识让人们诧异和惊喜。第一就是甜尿中的那些白色粉末——葡萄糖在肝脏中是以糖原的形式进行储藏的。而第二点重大发现就是,中枢神经系统具有明显的调节血糖的作用。他还发现大脑延髓受到损伤后,可以引起糖尿病。

1869年,德国病理学家 PaulL ang erhans发现胰腺外分泌腺及导管组织间,有一群很小的细胞团块,这些细胞团块是不同于胰腺的其它细胞的。但是当时,他并未能认知这些细小细胞的作用。就是他发现的这些小细胞,改变了之后的几代人。

1889 年,两位德国生理学家M inkowski和 Von Mering 在研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现,被切除了胰腺的实验狗,排出了大量吸引苍蝇的尿。在这些尿液中含有葡萄糖。基于这个实验基础,他们把胰腺锁定为导致糖尿病的一级嫌疑犯。

1893年 Edounard Laguesse将Paul Lang erhans发现的这些位于胰腺外分泌腺中间的像孤岛一样的细胞团称为 Lang erhans胰岛,简称胰岛。在胰岛被发现不久,科学家通过实验发现胰腺具有内分泌功能,起所分泌的物质有降低血糖的作用,这个功能是由胰岛来完成的。

1909年,比利时医学专家 Jeande Meyer做出了大量的实验,上百条实验狗被切除了胰岛。他不止观察和监测这些被切除了胰岛的狗的血糖和尿,也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质,他把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为“胰岛素”。

提取胰岛素屡屡失败

胰岛素命名之后,医学工作者就开始致力于寻求和获得这种能够降低尿糖和血糖的“胰岛素”。他们还不知道,是什么能够使人体产生足够多的胰岛素。

德国柏林的医学专家Georg Zuelzer开始研究胰腺提取物。他首先找来了一条带黑色斑点的实验犬,在麻醉过后,他开始对它实行胰腺切除手术。手术很成功,这条可爱的小狗非常顺利的患上了糖尿病。Georg Zuelzer为它注射了一些已经准备好了的胰腺提取物。经过几次研究和检测,Georg Zuelzer证明了这些胰腺提取物确实是具有降低尿液中葡萄糖含量的作用。他非常兴奋,希望把他的实验应用于临床。

为此他特意挑选8名糖尿病患者,他们每个人都病情严重。Georg Zuelzer准备了足够多的由他亲手提炼的胰腺提取物。但是意外的情况发生了,患者们先后死去。并非因为糖尿病,而是由于胰腺提取物本身。

这种提取物在当时看来固然先进,但在我们今天看来却是非常粗糙的,它本身除了降糖物质以外,还有很多有毒物质。这些有毒物质首先破坏了血液,造成了患者的全身发热,在之后的短时间里,造成患者的先后死亡。

与此同时,罗马尼亚生理学家Nieolas Pauleseo在长期的实验之后,得出了与 Georg Zuelzer完全相同的结论,但是同样致命的错误也在他的身上表现了出来,那就是忽视了这些胰腺提取物的毒副作用。

根据Jeande Meyer的理论,真正的胰岛素应该是纯粹的降糖物质。这种非常单纯的分泌物,绝不应该引起人体的高温发热,更不应该有着如此巨大的毒副作用。随着第一次世界大战的到来,整个欧洲的医学研究暂时停滞下来。大批的优秀人才为了躲避战乱纷纷漂洋过海来到美洲,追寻胰岛素的工作从欧洲转向了美国和加拿大。

开创一个时代—— 1923年诺贝尔奖

关于治疗糖尿病的见解和主张不断被提出来,他们有的甚至能经受时间的考验,比如“燕麦疗法”。这种疗法建议糖尿病患者在不加糖的情况下用麦片粥代替日常饮食的主餐。事实证明,这对糖尿病患者有很大益处。

1920年 10月 31日,加拿大秋高气爽,安大略省的外科博士 Banting今天要做胰导管的结扎实验,这是一个非常有趣的实验。他要把一条实验狗的胰导管进行手术结扎,然后想办法使它存活下来。这是个非常复杂的外科手术,前后用了 58分钟。

在手术之后对小狗的观察中,小狗胰腺的滤泡逐渐衰退下去。慢慢的只残留下了胰岛。在观察中,Banting 发现了一个十分有趣的现象。这些残存的胰岛竟然没有失去原有的功能,而是依然在不停地分泌着一些内分泌物。他发现,这些内分泌物似乎可以缓解糖尿病。面对如此有趣的现象,Banting始终无法释怀。为此他求助于加拿大的生理学权威,著名的多伦多大学生理学教授J.J.R.M acleod。他为 Banting 提供指导和建议,为他提供专门的实验室,为他提供实验动物,他的学生助理 Charles H.Best交给了Banting,让他帮助Banting开展实验研究。

以前都是从生命力非常旺盛的胰腺中提取胰腺分泌物,虽然这些分泌物也有一定的降糖作用,但是成分太过复杂。胰导管结扎手术中小狗的滤泡是在不断衰退的过程,所以这次他们把目标瞄准了萎缩的胰腺。

1921年7月,他们为实验狗注射了从萎缩的胰腺中获得的冷却的提取物。喜出望外的是,狗的血糖水平比以往任何时候降低的都更多。他们无论如何也没有想到,这种高纯度的冷却提取物,就是人们一直在寻找的胰岛素。

1921年12月30日,在美国生理学学会的会议上,Best和 Banting首次把这一研究成果报道出来。但是他们准备的时间还是太短了,只有区区二十天的时间,也根本来不及测量体温变化和观察其他副反应症状。

结论一出,来自各方面的非议和攻击如潮涌来,仓促的总结,不成熟的结论以及被忽略的体温检查和副作用的观测,这一切都使得他们一年多的努力被人们毫不犹豫的否决了。在J.J.R.Macleod教授的帮助下,Best和Banting开始了新的提纯研究。J.J.R.Macleod为他们介绍了一个新的合作伙伴,那就是训练有素的生物化学家 James B.Collip。Collip改进胰腺提取和提纯的方法,制备了一大批在当时看来最为纯粹的胰腺提取物。

他们希望能够通过这种提取物拯救一个叫做Leonard Thompson的14岁小男孩。这个孩子当时正因为糖尿病而住在多伦多综合医院里,并且已经处在死亡的边缘。

事实上,为了证实1921年 12月 30日的报告,Best在1922年的 1月 1日就开始为这个孩子注射胰腺提取物了。这次注射并没有改善小孩子的病况,反而在注射的部位形成了脓肿。令人高兴的是,小男孩毕竟没有全身发热的现象,也没有因此而出现生命危险。这充分证明了他们的研究成果确实已经比 Georg Zuelzer等人的研究前进了许多。

20天之后,Collip把他亲手制备的胰腺提取物交到了Best手中。1922年1月23日,这个值得人们永远纪念的日子,Collip的制剂被注射到了Thompson 这个金发碧眼的可爱小孩的身体里。他的血糖在几个小时之内迅速下降到了正常水平,尿糖和尿酮体消失。

1923年的诺贝尔颁奖大会上,与会人员对多伦多研究小组的工作总结报以一次又一次的热烈掌声。为了感谢他们在治疗糖尿病方面的重大贡献和对人体代谢生理学研究的重大突破,J.J.R.Macleod和 Banting 双双获得了这一年的诺贝尔医学和生理学奖。

自此之后,医学上引发了生产更纯的胰岛素的技术探索。从牛胰岛素到猪胰岛素,人们变换了不同的方法以希望能够获得更好、更新和更纯的胰岛素。1963年,人们开始从人尸上提取人胰岛素。1974年,实现了人胰岛素的完全化学合成。从 1979-1981年,胰岛素生物合成技术和半合成技术得到了充分的发展。通过重组基因和DNA技术生产的胰岛素被称为生物合成人胰岛素。



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