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肝病血瘀证研究的现状与展望

已有 2153 次阅读 2022-7-1 21:58 |个人分类:肝病手记|系统分类:论文交流

过去几年,我们曾经在肝病血瘀证研究方面做了一点工作[1-11],今结合国内的一些研究,大致可以归纳和展望如下。

一、肝病血瘀证的定义与诊断[12]

1.血瘀的含义  血瘀是指血流不畅或血不归经所致的血液循环障碍。《伤寒论》将瘀血称之为“蓄血”,《寿世保元》称之为“宿血”。古代中医文献还有干血、死血、恶血、毒血、败血等名称。血瘀有狭义和广义之分。大凡气滞血瘀,或瘀滞不畅之血为狭义的血瘀;《证治准绳·蓄血篇》曰:“百病多由污血者生”,故污秽有毒之血称为广义的血瘀。

2.血瘀是慢性肝病的主要病机  肝为风木之脏。《素问·脏气法时论》:“合春生之气,主生发”。肝主疏泄,调节全身气机,使调达舒畅。《素问·五脏生成篇》王冰注云:“肝藏血,心行之,人动则血运于诸经,人静则血归于肝藏,肝主血海故也”,说明肝脏具有藏血和调节血量的功能,是维持血液在经脉中正常运行的重要脏器。

在病理状态下,由于湿热、情志、劳倦等多种原因,导致肝郁气滞、血行不畅、血脉瘀阻,形成肝病血瘀证。正如叶天士所说:“初病在气,久病人血”,“初病在经,久病入络”,“大凡经主气,络主血,久病血瘀”。

慢性肝病包括黄疸、胁痛、积聚、臌胀等,血瘀是这些疾病的主要病机。关于黄疸,《张氏医通》云:“诸病虽多湿热,然经脉血瘀,无不瘀血阻滞也”;朱丹溪云:“血受湿热,久必凝浊”。关于胁痛,《灵枢·五邪篇》曰:“邪在肝则两胁中痛,……恶血在内”;《丹溪心法·病痛篇》曰:“胁痛,有死血,按之益甚也”。关于积聚、臌胀,《灵枢·邪气脏腑病形篇》云:“肝脉微急,为肥气在胁下若复杯,肝瘀血日久,痞块渐大,脉络瘀阻,隧道壅塞不通,水湿停聚于内,腹部胀大如鼓,甚至青筋显露,形成臌胀”;《医林改错》云:“肚大青筋,始终是血瘀为患”。

3.肝病血瘀证的诊断  根据第二届全国活血化瘀研究学术会议制定的血瘀证诊断标准及《中医证候鉴别诊断学》所描述的肝病血瘀证候。肝病血瘀证的临床表现有以下诸项:①肝区或两胁疼痛(隐痛或刺痛);②肝脾肿大或有压痛;③毛细血管扩张、肝掌、蜘蛛痣(红丝赤缕);④腹壁静脉曲张、食道或胃底静脉曲张;⑤经常齿衄、鼻衄;⑥皮肤粘膜瘀点、瘀斑;⑦呕血、黑便、腹水;⑧肝病面容,肌肤甲错;⑨舌质紫暗或舌上瘀点、舌下脉络瘀曲;⑩脉涩或结代无脉。具有以上项目中3项者可诊为肝病血瘀证。

4.肝病血瘀证的定义  临床上,肝病血瘀证是乙型肝炎三步曲病理演变之关键。随着当代中医和中西医结合肝病专家的重视,肝病血瘀证的研究在规范化、客观化和计量化方面已取得不少成果。从临床表现看,胁肋胀痛或刺痛、固定不移,或胁下有症块,推之不移或有触痛,面部晦暗或有蟹爪纹理、朱砂掌、蜘蛛痣、腹壁脉络怒张,衄血或皮下出血,舌质瘀紫、舌下络脉迂曲,脉迟涩或结代等为其主要证候。从病理生理看,肝为将军之官,主疏泄,为血海,在气血调节中有重要地位,一旦外感疫毒,或伴饮食劳倦,情志所伤,最易出现气血运行不畅的病证,如胁痛、黄疸、积聚、臌胀等,无论临床表现有何差异,证候有何不同,肝病血瘀证常兼夹其中,甚至主导病情的发展和演变。从实验检测看,肝病血瘀证除了具有血瘀证的一些共同特征外,尚具有其独特的一面:肝病血瘀证的组织病理学改变主要表现在炎症活动度、肝纤维化、假小叶形成、异性肝细胞增生和癌结节形成等。肝病血瘀证的肝功能慢性损害表现突出,与纤维化指标、门静脉高压引起的改变密切相关,肝病血瘀证不仅存在着全身血流动力学和血液流变学异常,肝脏局部的血液循环障碍也十分明显,肝病血瘀证与病毒标志物密切相关。基于以上分析,我们归纳出肝病血瘀证的基本内涵:肝病血瘀证主要是邪毒内侵、正邪交争所导致的肝内气血凝滞、脉络瘀阻所引起的一系列组织病理学、病理生理学改变,以及相应的证候表现。

二、邪毒导致肝病血瘀证的机理[8]

肝病属“杂气”致病,性多湿热,湿热邪毒是其主要病因,而血瘀是其病理产物,邪毒内侵导致肝病血瘀证的机理如下。

1.邪毒的特性  中医所谓的“邪毒”概念含义较广,包括外来之毒及内生之毒。外来之毒是指寒湿留滞、痰浊垢腻、湿热化毒、顽痰瘀血之类,此类非本人身之所有,今而有之,久踞体内,则为邪毒。内生之邪毒,则为肝肺脾肾的病理产物,尤其是脾肾阳虚致湿滞不运,气化枢机失转,变生湿浊痰瘀,致使外来之毒在体内滞留及滋生,缠绵于阴霾湿浊之中。不管是外来之邪毒还是内生之邪毒,于肝病的发生中均起重要作用,故有医家提出“乙肝病毒”应按中医“邪毒”论治[13],如吴又可《温疫论》言:“疫邪传里,移热下焦,小便不利……其传为疸,身目如金。”《诸病源候论》言:“因为热毒所加,故卒然发黄,心满气喘,命在倾刻,故云急黄也。”

2.邪毒导致血瘀证的机理

(1)外来之邪毒致瘀:瘀可化毒,毒可致瘀。在疾病过程中,由邪毒(尤其是热毒)与瘀血相互搏结而形成毒瘀,是一种常见病理变化。邪毒导致瘀血的原因有:①邪毒煎熬熏蒸,血液被煎炼成瘀。王清任《医林改错》言:“温毒在内烧炼其血,血受烧炼,其血必瘀。”②邪毒伤络,血溢成瘀。脉络为血流运行之道,邪毒损伤血络,血为热扰,不归经脉,妄行外溢而出血,妄行离经之血,必然为瘀。③邪毒伤津耗液,阴伤血滞为瘀。④邪毒壅滞气机,血脉凝滞。如陈平伯云:“热毒内壅,络气阻遏。”⑤邪毒损脏,血行受阻。人体内血液的运行与脏腑的功能密切相关,如湿热邪毒侵犯肝脾两脏,肝为藏血之脏,邪毒伤肝,易入血分,瘀结肝脏;或脾主运化水湿,脾运障碍,则化生痰湿,影响气血运行,而成瘀血。如《张氏医通》言:“诸病虽多湿热,然经脉血瘀,无不瘀血阻滞也。”

(2)内生之邪毒致瘀:内生之邪毒多因肺脾肾功能失调所致,其导致瘀血的原因有:①气虚致瘀。肝病之人,脾气虚而元气不足,无力推动血运,致使血行迟缓,而致血流凝滞或为瘀。如王清任《医林改错》言:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留成瘀。”②血虚致瘀。血液的运行要靠自身的充盈,才能畅流无阻,阴血亏少,脉无以充,而成瘀阻。如周学海所言:“血如象舟,津如象水。”③气滞致瘀。脾虚生湿,水湿停滞,中焦壅塞,气机不利,血液凝滞,归于肝脏而成瘀血,如《灵枢·五邪》言:“邪在肝,恶血在内。” ④痰凝成瘀。邪毒久羁,化生痰湿,痰浊阻络,血行不畅,遂成瘀血,终致痰瘀胶结,蓄而不化。如龚信《古今医鉴》言:“胁痛者,……或痰积流注于血,与血相搏。”

3.血瘀对肝病的影响  肝病血瘀主要是邪毒内侵、正邪交争所导致的肝内气血凝滞、脉络瘀阻所引起的一系列证候表现(见图8-1)[5]。瘀血一旦形成,作为一种病理产物,留著体内,还能作为一种病因,影响肝脏的正常功能,引起多种病证。

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从附图我们可以得出以下共识:肝病血瘀证贯穿于肝炎-肝硬变-肝癌病变之始终,是其病机枢纽和发展演变的关键。

(1)瘀血不去,久可致水:津液是血的重要组成部分,渗入脉内则为血;血行脉内,渗于脉外则成津液。瘀血内阻,阻滞三焦,气机不畅,水道不通,又兼肝血瘀滞,血流不畅,血液渗于脉外而成津,留聚局部,则成水,而成臌胀、水肿等证。正如《血证论》言:“瘀血化水,亦发水肿。”《内经》言:“血道不通,曰大不休,俯仰不便,趋翔不能,此病荥然有水。”《格致余论·臌胀论》言:“清浊相混,隧道阻塞,气化浊血瘀郁而为热,热留为湿,湿热相生,遂成胀满,经曰‘臌胀’是也。”

(2)瘀阻脉道,血行脉外:血行脉内,脉道通畅,则无出血之患;瘀血阻滞脉道,血不循经,溢于脉外则见血证。邪毒内侵,肝血瘀滞,瘀血阻滞脉络,复因瘀血内阻,正气受找,脾气虚弱,邪毒郁久化热,则血不循常道,溢于脉外,而成出血,临床上可见呕血、黑便等证。如《明医掌指·黄疸》言:“瘀血发黄,则发热,小便自利,大便反黑,脉芤涩是也。”

(3)瘀血内停,邪毒内发:邪毒内侵留著,正气存内,而不致发病;瘀血阻滞,气血运行不畅,抗邪无力,则发病。瘀血内停,郁而化热,蓄而成毒,正气内虚,邪毒内陷,以致血肉腐败,熟腐成脓,热毒炽盛,深入营血,直犯神明,临床上可见腹痛、发热、厥证等症。

(4)瘀血内闭,邪毒封肾:肾者水脏,主津液,以三焦为通道,气机调畅,水道通利,则肾的气化正常。肝血瘀滞,经隧阻塞,三焦水道不通,气机不畅,气化不行,则成尿闭之症。如《景岳全书》言:“凡癃闭之症……则或以败精,或在槁血阻塞水道而不通也。”《续名医类案·小便秘》言:“患小便淋沥不通,面青胁胀,诸药不应,此肝经滞而血伤。”

(5)痰瘀交阻,蒙蔽清窍:痰浊内生,瘀血阻滞,痰瘀胶结,阻蔽清窍,而致阴阳逆乱,神明被蒙,临床可见神昏等症。如《证治汇补·黄病》言:“瘀血发黄,喜忘如狂,溺清便黑……瘀热入心发黄。”《伤寒六书》言:“凡见眼闭目红,神昏短语,眩冒迷妄,烦躁漱水,惊狂澹语……皆瘀血证也。”《通俗伤寒论》言:“热陷包络神昏,非痰迷心窍,即瘀阻心孔。”

三、肝病血瘀证客观化研究进展[14-17]

许多学者从肝脏病理改变、肝功能、血液流变学、器官血流量、外周微循环等方面,对肝病血瘀证进行了研究。结果表明:慢性肝病血瘀证多见于慢性肝炎合并早期肝硬化及肝硬化。肝组织病理学改变主要为碎性坏死、桥形坏死、界板大破坏及纤维组织增生或假小叶形成,白蛋白减少、球蛋白特别是γ-球蛋白升高,A/G比值下降甚或倒置,血液流变学有认为全血粘度的变化无规律;有认为高血粘度、血沉、血沉方程K值增高;亦有人进一步分析为非阴(血)虚型血瘀表现为血粘度、红细胞压积增高,而阴(血)虚型血瘀上述指标降低。肝血流图波型、波幅及比值明显异常。舌尖微循环微血管扩张及血流量减少。甲皱微循环微血管畸形、血流紊乱及管绊出血;亦有人认为其与血瘀证不相平行。由此可见,肝病血瘀证客观化指标研究,尚无比较一致的结论从血液流变学及器官、外周微循环角度研究,在一定意义上有助于阐明肝病血瘀证的本质,亦存在许多潜在的问题和困惑。首先,血液流变学、肝血流图、外周微循环异常,是病毒性肝炎的普遍表现,而非血瘀证的特异结果,如将其作为肝病血瘀证的微观指标,必然会导致肝病“无证不血瘀”的状态。血瘀证作为相对独立的证也就失去其存在的价值。其次,上述指标一项或数项的改变,几乎见于所有被观察的病证,难以作为肝病特异的指标加以应用。

结缔组织增生与变性是瘀血的内容之一,表现在慢性肝病病理上即是肝纤维化的形成。动物实验及临床研究以肝脏病理学、电镜、免疫组化、肝组织及血清中反映胶原代谢的酶和代谢产物等方面,均证实活血化瘀药及复方不仅可抑制(阻断)肝内纤维组织的增生,而且可使已形成的纤维化重吸收活血化瘀治疗的有效性可反证“血瘀”之存在。肝纤维化也是肝病血瘀证候产生的直接原因Dise间隙ECM成分,尤其是间质性胶原沉积增加,沿窦周呈连续分布,使肝窦毛细血管化,增加了肝脏弥散屏障,使肝细胞营养受限;同时,造成肝窦组织结构和血流改变,最终导致门脉高压。而血瘀症候正是以门静脉为中心的循环障碍的表现因此,肝病血瘀证的实质之一是肝纤维化。

四、肝病血瘀证的辨证治疗[18]

1.气虚血瘀型  证见神疲乏力、纳差、气短、舌质淡,红边有瘀点、脉沉细涩。治以补气活血,如黄芪、党参、当归、川芎。认为对提高白蛋白有一定疗效,因气为血帅,气行血行。

2.气滞血瘀型  证见精神忧郁,两胁痛,腹胀,呃逆,舌边瘀斑,脉弦涩。治以舒肝理气活血,如柴胡、郁金、片姜黄、丹参、炒灵脂等,因为气滞血凝,不通则痛。

3.血热血瘀型  证见肝掌、发热、蜘蛛痣,昏迷,失眠,舌红边有瘀,脉细涩,或类风湿因子阳性,免疫复合物高,HBeAg阳性。治以清热凉血活血,如丹皮、生地、水牛角、紫草、大黄、山楂、桃仁、红花。

4.血瘀出血型  证见吐血,便血,皮肤青紫,舌暗边有瘀,脉涩。治以活血止血,如三七、丹参、茜草、赤芍、血竭等,认为通过活血达到止血,提高血小板及凝血机制,比炭类止血效果好。

5.血虚血瘀型  证见胁痛、腹痛、腰背痛,心悸、失眠、面色晦暗。治以养血活血,如当归、熟地、山楂、鸡血藤、丹参、三七。

6.阳虚血瘀型  证见畏寒、便稀、夜尿多,阴黄,HBsAg阳性,舌暗边有瘀、脉沉涩。治以温阳活血,如炮附子、干姜、肉桂、当归、红花、川芎。

7.血瘀水停型  证见腹胀、腹水、浮肿,舌边瘀斑,苔白润,脉弦涩。治以活血利水,如泽兰叶、红花、防己、车前子等,多为肝脾肾三脏俱虚与瘀并存所致。

8.症积瘀阻型  证见面色晦暗、肝脾肿大,质地坚韧,舌边瘀斑,脉涩。治以消症软坚,如牡蛎、山甲、别甲、王不留行、川贝母、皂刺。

此外,朱起贵教授[12,19]在辨明虚实夹杂症情的前提下,采用益气活血合剂(含黄芪、党参、川芎、当归、白花蛇舌草等益气、活血、解毒之品)治疗肝病血瘀证,取得了较好疗效。支军宏教授[20] 认为肝病常由湿热所致,病情迁延日久而成慢性,毒邪是致病的因子,正虚是发病和邪气留阻的关键,血瘀是病症的主要特点。临床上善用桃红四物汤治疗肝病血瘀证,并且根据寒热、虚实、阴阳、气血的不同辨证论治。应用活血药物时,注意血瘀常与气虚并存,同时加用补气药,使气行则血行;血瘀常与肝阴虚并存,与养阴柔肝药并用,常常选用熟地、白芍、旱莲草、丹参等药。

五、肝病血瘀证进一步研究的相关问题

我们在研究过程中发现,肝病血瘀证不是一种固定状态,而是一个动态的发展变化过程,在不同个体、不同病证、不同阶段,其组织病理学和病理生理学改变存在着量的差异甚至是质的差别。例如肝脏从炎症、坏死和纤维增生过渡到假小叶形成,以乃异性肝细胞增生和癌结节形成,它经历了慢性肝炎-肝硬变-肝癌三个步骤,其病理改变存在质的差异,但从中医角度讲,都是肝络瘀阻,是肝病血瘀证的渐进过程。因此,肝病血瘀证的进一步研究,也涉及到中医基础研究中的几个有待克服的具有共性的问题[5]。

1.病理表现的多态性  从肝病血瘀证的诊断标准可以看出,它是一系列临床现象的集合,涉及的病理表现至少有以下几种:①炎症所致的组织渗出、变性、坏死、萎缩或增生等;②血流动力学或血液流变学改变所致的缺血、出血、血栓和腹水等,如肝纤维化和肝硬化所致的肝内动静脉阻塞、狭窄扭曲变窄、毛细血管化,肝窦毛细血管化所致的肝细胞缺血、缺氧,门静脉高压所致的侧枝循环建立、静脉曲张、消化性溃疡、胃粘膜病变和脾脏充血性肿大,凝血机制障碍所致的出血和出血倾向等等;③代谢障碍引起的病理表现,如雌激素灭活障碍所致的蜘蛛痣、肝掌和乳腺增生,白蛋白合成不足所致腹水和水肿,凝血因子合成不足所致的出血倾向,胆红素代谢障碍所致的黄疸;④组织无限制增生或细胞分化不良,如肝纤维化、肝癌前病变和肝癌等。显然,这包含了太多太杂的病理内容,形成了内在质的多态性,这样一来,瘀血学说的本质和其他病因病机学说的本质之间必然交叉重叠,以至混杂不清,难以区分。

2.检测指标的非特异性  我们在众多生化指标的普筛过程中,虽然发现某些指标与肝病血瘀证有一定的相关性,但离散度大,特异性差,无法实现其诊断价值,尤其在与其他证型进行对比研究时。这也许是肝病血瘀证在不同的病理阶段,表现出明显的层次性和阶段性特征,但如何确定其层次性和阶段性,仍然是临床研究的一大难题。分析肝病血瘀证检测指标非特异性的原因,至少有以下几点:①肝病血瘀证的临床表现有10个方面的内容,我们规定具有3项者可诊断,可见样本之间的差异性何其巨大,而且各项内容不仅存在量的差异,还具有质的区别,其组合结果导致研究失真是可想而知的;②关于对照组的设立,往往采用瘀血证和非瘀血证进行对照,而各组之中本身就存在很大差异,其客观指标的特异性、专属性和排它性肯定是较差的;③关于客观指标的选择,存在着层次不同、多少不同、疾病关联性不同等等,也为结论带来差异;④肝病血瘀证的诊断来源于疾病表象,表象并不总是与本质保持高度一致的关系,它可以完整反映本质,也可以部分反映本质,甚至还可以颠倒地反映本质,也给检测指标的非特异性带来巨大的可能性。

3.内涵外延的非确定性  血瘀证的传统辨证是宏观的、模糊的,由于它是运用直觉思维,具有鲜明的形象性和模糊性。这种形象的模糊思维,使血瘀证不具有确定的内涵和外延。从中医理论看,瘀血指离经之血留而成瘀,或脉络失于通利,血液运行受阻,肝病血瘀证也即肝病时机体瘀血状态及其证候表现。致瘀原因有:久病入络、衰老致瘀、外伤致瘀、内伤(脏腑功能失调)致瘀等等。显然,这是直观思辩的产物,也是宏观辨证的依据,但在微观辨证时,试图用特定的理化指标去对应瘀血证,去反映血瘀证的本质,结果适得其反,使血瘀证的内涵变得模糊不清,外延亦游移不定,因为当今的肝病血瘀证或血瘀证概念与科学概念之间尚有较大差距:①病理表现的多态性和检测指标的非特异性导致本体解释歧义而不确定,从而与其他病理概念缺乏质的区分;②由于传统医学缺乏受控实验和基础研究,对现象的认识只停留在思辩阶段。所以肝病血瘀证要实现诊断的客观化,必须剔除主观感觉赋予的模糊性,必须主客体分离。当前的微观研究正是转变思维的一个良好开端,但不能将某些单一的微观指标作为诊断肝病血瘀证的特异指标,因为“证”是类概念的综合,是一个模糊概念,而类又是具有同类属性系列事物的总概念。肝病血瘀证的研究,应当在不同肝脏疾病中提取该证的微观系列指标,通过组织化或集成化形式再形成一个抽象规定,然后向认识的理性阶段过渡,才能使肝病血瘀证由传统的类概念转向微观的科学概念,才能做到宏观辨证与微观辨证的统一。

4.证候模型的差异性  10年前,我们在承担湖北省自然科学基金课题“鸭乙型肝炎肝纤维化模型的研究”过程中,发现鸭肝纤维化形成过程中表现的一系列血瘀证征象,如鸭肝肿大,质地变硬,鸭体瘦小,羽毛稀疏,食少纳减,舌下络脉迂曲,舌质紫暗等等[1-4],于是我们又开始了研制鸭肝病血瘀证动物模型的尝试[5]。当时认为,如果能够建立一个稳定的病证结合的肝病血瘀证动物模型,就可能为其进一步研究提供有力的工具。但是随着研究的深入,我们发现目前肝病血瘀证动物模型研究方面还有许多有待克服的困难:①中医病因本身比较模糊,导致各种模型的明显差异,例如我们可以把邪毒看成是鸭乙型肝炎病毒[5],也可以看成是二乙基亚硝胺[21-23]或者四氯化碳等等,又如瘀血,可以是一个继发性病因,但上述可见,我们很难为它给出确切的可操作性定义;②中医证的归属主要根据临床表现,是差异性较大的疾病表象,动物缺乏主诉,体征也不明显,无法吻合病证的实际情况;③中医瘀血病理的复杂多元,导致肝病血瘀证模型在不同阶段、不同时期、不同程度方面的巨大差异;④由于方药作用机制的复杂多样性和证、治对应关系的不确定性,导致方药反证法在肝病血瘀证动物模型上的无能为力。

基于以上,今后的研究应注意:①针对病理表现的多态性,应该考虑“以病统证”的思路,使肝病血瘀证在不同疾病甚至不同分期基础上进行诊断,从而减少由于诊断依据不充分带来的误差,可能提高检测指标的特异性;②引入半定量计分方法,根据古代文献及国内外既往研究,尝试对主次症进行定量赋值,累积得分以明确血瘀轻重程度,使证的规范化向量化迈进;③在研究中,应严格病证诊断标准及纳入、排除标准,设立对照,用反映检验准确性的敏感度、特异度等评价对证的诊断价值必要时,运用联合试验,以提高诊断的敏感度及特异度。

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31  唐智敏,茹清静,张振鄂,朱启贵,王伯祥. 肝血瘀阻与肝纤维化关系的临床研究. 中国中西医结合杂志1997172):81-83

本文来自:聂广. 中医感悟录. 中国医药科技出版社,北京:2006年,第1版:550-562



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