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[转载]原发性肝癌诊疗指南(2022年版)-(1)

已有 479 次阅读 2022-7-5 10:08 |个人分类:肝病手记|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版). 中华肝脏病杂志,2022,30(4):367-388

一、概 述

原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康[1-3]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hepato cellular carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangio carcinoma,ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(combined hepato cellular cholangiocar cinoma,cHCC-CCA)三种不同病理学类型,三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15%[4]。本指南中的“肝癌”仅指 HCC。

为进一步规范我国肝癌诊疗行为,2017 年6月原国家卫生计生委公布了《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》,国家卫生健康委于2019年12月进行了更新。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况,对规范肝癌的诊疗行为、改善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要作用。自 《原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)》发布,国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。

为此,国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》,旨在推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症 5 年生存率提高15%的目标。

证据评价与推荐意见分级、制定和评价(grading of recommen dations,assessment,development and evaluation,GRADE)方法学,是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统[5]。GRADE 系统包括两部分,第一部分为证据评价,根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,GRADE 系统将证据质量分为高、中、低和极低4个水平[6]。第二部分为推荐意见分级,GRADE 系统考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好以及成本与资源耗费等因素来制定推荐意见,并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐(有条件推荐)2 种[7]。医学干预的利弊差别越大,证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小,则越应该考虑强推荐。

反之,则应考虑弱推荐(有条件推荐)。本指南中的循证医学证据等级评估参照了上述 GRADE分级的指导原则,采用了《牛津循证医学中心分级2011 版》 (OCEBMlevelsofevidence)作为辅助工具来具体执行证据分级(附录 1)。在从证据转换成推荐意见的方法上,专家组主要参考了上述的GRADE 对推荐意见分级的指导原则,但是同时结合了ASCO 指南的分级方案[8]对推荐意见分级做了相应的修改(附录2)。最终将推荐强度分为三个等级,分别是强推荐、中等程度推荐和弱推荐。

强推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心,多数目标用户会采纳该推荐意见,但是执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心,但是应该有条件地应用于目标群体,强调医患共 同决策。

二、筛查和诊断

(一)肝癌高危人群的筛查与监测

对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,是提高肝癌疗效的关键[9]。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提,而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国,肝癌高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄>40 岁的男性。目前,尽管抗 HBV和抗 HCV 治疗可以显著降低肝癌的发生风险,但是仍然无法完全避免肝癌的发生[10]。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型aMAP评分(age-male-AlBiplateletsscore),可以便捷地将肝病人群分为肝癌低风险0~50分)、中风险 50~60分)和高风险(60~100分)组,各组肝癌的年发生率分别为0~0.2%0.4%~1% 1.6%~4%,有助于确定肝癌的高风险人群[11](证据等级2,推荐B

借助于肝脏超声显像和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔 6个月进行 1 次检查[9] (证据等级 2,推荐 A)。通过实现社区、医院一体化筛查新模式[12],做到应筛尽筛、应治早治。

(二)肝癌的影像学检查

各种影像学检查手段各有特点,应该强调综合应用、优势互补、全面评估。

1. 超声显像

超声显像具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势,是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可以早期、敏感地检出肝内占位性病变,鉴别其是囊性或实质性,初步判断良性或恶性。同时,灰阶超声显像可以全面筛查肝内或腹腔内其他脏器是否有转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可以观察病灶血供状况,辅助判断病灶良恶性,显示病灶与肝内重要血管的毗邻关系以及有无肝内血管侵犯,也可以初步判断肝癌局部治疗后的疗效情况。超声造影检查可以实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化,鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤,术中应用可敏感检出隐匿性的小病灶、实时引导局部治疗,术后评估肝癌局部治疗的疗效等[13-16](证据等级 3,推荐 A)。超声联合影像导航技术为肝癌,尤其是常规超声显像无法显示的隐匿性肝癌的精准定位和消融提供了有效的技术手段[13,17](证据等级 3,推荐 B)。超声剪切波弹性成像可以定量评估肝肿瘤的组织硬度及周边肝实质的纤维化/硬化程度,为规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息[18](证据等级 3,推荐B)。多模态超声显像技术的联合应用,为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到了重要作用。

2.CT 和 MRI

动态增强 CT、多参数 MRI扫描是肝脏超声和/或血清 AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。CT/MR(钆喷酸葡胺/钆贝葡胺)动态增强 3 期扫描包括:动脉晚期(门静脉开始强化;通常注射对比剂后 35s 左右扫描)、门脉期(门静脉已完全强化;肝静脉可见对比剂充盈;肝实质通常达到强化峰值;通常注射对比剂后 60~90s扫描)、延迟期(门静脉、肝静脉均有强化但低于门脉期;肝实质可见强化但低于门脉期;通常注射对比剂后 3min 扫描)。肝细胞特异性磁共振对比剂(钆塞酸二钠,Gd-EOB-DTPA)动态增强4期扫描包括:动脉晚期(同上)、门脉期(同上)、移行期(肝脏血管和肝实质信号强度相同;肝脏强化是由细胞内及细胞外协同作用产生;通常在注射 Gd-EOB-DTPA2~5 min 后扫描)、肝胆特异期(肝脏实质信号高于肝血管;对比剂经由胆管系统排泄;通常在注射钆塞酸二钠20 min后扫描)。

目前肝脏 CT 平扫及动态增强扫描除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外,也应用于肝癌局部治疗的疗效评价,特别是观察经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemo embolization,TACE)后碘油沉积状况有优势。基于术前 CT 的影像组学技术也可以用于预测首次 TACE 治疗的疗效[19]。

同时,借助 CT 后处理技术可以进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其他脏器组织转移评价,已广泛应用于临床。肝脏多参数 MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可以多方位多序列多参数成像等优势,且具

有形态结合功能(包括弥散加权成像等)综合成像技术能力,成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多参数 MRI对直径≤2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强 CT[20-21](证据等级 1,推荐 A)。多参数 MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支,以及腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方面,较动态增强 CT 具有优势。采用多参数 MRI扫描对于肝癌局部治疗疗效的评价时,推荐使用修订后实体瘤临床疗效评价标准 (modified response evaluation criter iain solid tumor,mRECIST)加 T2加权成像及弥散加权成像进行综合判断。

肝癌影像学诊断主要根据为动态增强扫描的“快进快出”的强化方式[22-24] (证据等级 1,推荐A)。动态增强 CT和多参数 MRI动脉期(主要在动脉晚期)肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化,门脉期和/或延迟期肝肿瘤强化低于肝实质。“快进”为非环形强化,“快出”为非周边廓清。“快进”在动脉晚期观察,“快出”在门脉期及延迟期观察。Gd-EOB-DTPA 只能在门脉期观察“快出”征象,移行期及肝胆特异期“快出”征象可以作为辅助恶性征象。

Gd-EOB-DTPA 增强 MRI检查显示:肝肿瘤动脉期明显强化,门脉期强化低于肝实质,肝胆特异期常呈明显低信号。5%~12%分化较好的小肝癌,肝胆特异期可以呈吸收对比剂的稍高信号[25]。

肝癌多参数 MRI扫描,尤其用于诊断肿瘤直径≤2.0cm/<1.0cm 肝癌,强调尚需要结合其他征象(如包膜样强化、T2加权成像中等信号和弥散受限等)及超阈值增长 [6个月内(含)病灶最大直径增大 50%(含)]进行综合判断[26](证据等级 3,推荐 A)。包膜样强化定义为:光滑,均匀,边界清晰,大部分或全部包绕病灶,特别在门脉期、延迟期或移行期表现为环形强化。

Gd-EOB-DTPA 增强 MRI检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可以明显提高直径<1.0cm 肝癌的诊断敏感性[27-31](证据等级 2,推荐B),尤其肝硬化患者强烈推荐采用该方法,同时有助于鉴别高度异型增生结节(high-gradedysplasticnodules,HGDN)等癌前病变[32](证据等级 3,推荐B)。

基于肝癌 CT和/或 MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策(患者治疗方案选择、疗效评价及预测等)[33]。对于术前预测肝癌微血管侵犯(micro vascular invasion,MVI),影像学征象特异性高但敏感性较低,列线图及影像组学模型是术前预测MVI的可能突破点[34-36](证据等级3,推荐 B)。

3. 数字减影血管造影数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)是一种微创性检查,采用经选择性或超选择性肝动脉进行 DSA 检查。该技术更多地用于肝癌局部治疗或肝癌自发破裂出血的治疗等。DSA 检查可以显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色,还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。

4. 核医学影像学检查

(1)正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography-CT,PET-CT)、氟-18-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluoro deoxy glucose,18F-FDG)PET-CT 全身显像的优势在于:① 对肿瘤进行分期,通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移[37-38](证据等级 1,推荐 A);②再分期,因 PET-CT 功能影像不受解剖结构的影响,可以准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶[39](证据等级 2,推荐B);③对于抑制肿瘤活性的靶向药物的疗效评价更加敏感、准确[40-41](证据等级2,推荐 A);④指导放射治疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位[39];⑤评价肿瘤的恶性程度和预后[42-45](证据等级 2,推荐 B)。PET-CT 对肝癌的诊断敏感性和特异性有限,可作为其他影像学检查的辅助和补充,在肝癌的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势。采用碳-11 标记的乙酸盐(11C-acetate)或胆碱(11C-choline)等显像剂 PET 显像可以提高对高分化肝癌诊断的灵敏度,与 18F-FDGPET-CT显像具有互补作用[46-47]。

(2)单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography-CT,SPECTCT):SPECT-CT 已逐渐替代 SPECT 成为核医学单光子显像的主流设备,选择全身平面显像所发现的病灶,再进行局部 SPECT-CT 融合影像检查,可以同时获得病灶部位的 SPECT 和诊断 CT 图像,诊断准确性得以显著提高[48](证据等级 3,推荐 A)。

(3)正电子发射计算机断层磁共振成像(positron emission tomography -MRI,PET-MRI):一次PET-MRI检查可以同时获得疾病解剖与功能信息,提高肝癌诊断的灵敏度[49](证据等级 4,推荐 B)。

(三)肝癌的血液学分子标志物

血清 AFP 是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP≥400μg/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后,高度提示肝癌;而血清 AFP 轻度升高者,应结合影像学检查或进行动态观察,并与肝功能变化对比分析,有助于诊断。异常凝血酶原(protein inducedby vitamin Kabsence/ant agonist-Ⅱ,PIVKAⅡ;desgamma carboxy prothrombin,DCP)、血浆游离微RNA(microRNA,miRNA)[50]和血清甲胎蛋白异质体(lens culinaris agglutininreactive fraction of AFP,AFP-L3)也可以作为肝癌早期诊断标志物,特别是对于血清 AFP 阴性人群(证据等级1,推荐A)。基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和 AFP-L3 构建的 GALAD 模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为 85.6%和 93.3%,有助于AFP 阴性肝癌的早期诊断[51](证据等级 1,推荐 A)。目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类 GALAD 模型用于肝癌的早期诊断。基于7个 miRNA 的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和特异性分别为86.1%和76.8%,对AFP 阴性肝癌的敏感性和特异性分别为77.7 %和84.5%[50](证据等级 1,推荐 A)。肝癌早期诊断及疗效评价的其他新型血液学分子标志物介绍,参见附录 3。

(四)肝癌的穿刺活检

具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检[23,52-54] (证据等级 1,推荐A),特别是对于具有外科手术指征的肝癌患者。

能够手术切除或准备肝移植的肝癌患者,不建议术前行肝病灶穿刺活检,以减少肝肿瘤破裂出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺活检可以明确病灶性质及肝癌分子分型[59],为明确肝病病因、指导治疗、判断预后和

进行研究提供有价值的信息,故应根据肝病灶穿刺活检的患者受益、潜在风险以及医师操作经验综合评估穿刺活检的必要性。肝病灶穿刺活检通常在超声或 CT 引导下进行,可以采用 18G 或 16G 肝穿刺空芯针活检获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血和肿瘤针道种植转移。因此,术前应检查血小板和出凝血功能,对于有严重出血倾向的患者,应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能经过正常肝组织,避免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像检查显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁,取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。

另外,受病灶大小、部位深浅等多种因素影响,肝病灶穿刺病理学诊断也存在一定的假阴性率,特别是对于直径≤2cm 的病灶,假阴性率较高。因此,肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能,仍需观察和定期随访。对于活检组织取样过少、病理结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的患者,可以重复进行肝病灶穿刺活检或者密切随访。

要点论述

(1)借助肝脏超声显像联合血清 AFP 进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔 6 个月进行1 次检查。

(2)动态增强 CT、多参数 MRI扫描是肝脏超声显像和/或血清 AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。

(3)肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式。

(4)肝脏多参数 MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。

(5)PET-CT 扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。

(6)血清 AFP 是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清 AFP阴性人群,可以借助 PIVKAⅡ、miRNA 检测试剂盒、AFP-L3和类GALAD模型进行早期诊断。

(7)具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。

(五)肝癌的病理学诊断

1. 肝癌病理诊断术语

原发性肝癌:统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。

(1)HCC:是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理诊断名称。

(2)ICC:是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤,以腺癌最为多见。组织学上可以分为:①大胆管型:起源于肝小叶隔胆管以上至邻近

肝门区之间较大的胆管,腺管口径大而不规则;②小胆管型:起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管,腺管口径小而较规则,或可呈管腔闭合的实性细条索状。有研究显示,上述两种亚型ICC的生物学行为和基因表型特点也有所不同,小胆管型患者的临床预后好于大胆管型。

关于 HCC和ICC 的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段,但近年来有研究显示,EB 病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征,预后较好并对免疫检查点治疗有较好的获益,有望成为新的亚型[55];而丙糖磷酸异构酶 1 在 ICC 组织中高表达是评估术后复发风险的有用指标等[56]。2019 版《WHO 消化系统肿瘤组织学分类》已不推荐对ICC使用“胆管细胞癌(cholangio cellular carcinoma 和 cholangiolo cellular carcinoma)”的病理诊断名称[57]。ICC的大体取材和镜下检查要求主要参照 HCC。

(3)cHCC-CCA:是指在同一个肿瘤结节内同时出现 HCC 和 ICC两种组织成分,不包括碰撞癌。虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA 的病理诊断标准[58],但是目前还没有国际统一的 cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。为此,建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注,以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。

2. 肝癌病理诊断规范肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成[58-59]。

(1)标本处理要点:①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量,对手术切缘和重要病变可以用染料染色或缝线加以标记;②尽可能在离体 30min 以内将肿瘤标本完整地送达病理科切开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下进行以保证取材的准确性,并应首先满足病理诊断的需要;③4%中性甲醛(10%中性福尔马林)溶液固定 12~24h。

(2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此,要求采用 7 点基线取材法(图1),在肿瘤的时钟位12点、3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按1∶1 取材;在肿瘤内部至少取材 1 块;对距肿瘤边缘≤1cm(近癌旁)和>1cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材 1 块。对于单个肿瘤最大直径≤3cm 的小肝癌,应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑[60-61](证据等级 2,推荐 A)。

3. 肝癌病理检查要点

(1)大体标本观察与描述[62]:对送检的所有手术标本全面观察,重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘情况等。

 

注:A、B、C、D分别对应肿瘤时钟位 12 点、3 点、6 点和9点的癌与癌旁肝组织交界处;E 表示肿瘤区域;F 表示近癌旁肝组织区域;G 表示远癌旁肝组织区域。

图 1 肝脏肿瘤标本基线取材部位示意图

(2)显微镜下观察与描述[62]:对所有取材组织全面观察,肝癌的病理诊断可参照2019版《WHO 消化系统肿瘤组织学分类》[58],重点描述以下内容:肝癌的分化程度:可以采用国际上常用的 Edmondson-Steiner四级(Ⅰ~Ⅳ)分级法或WHO 推荐的高中低分化。肝癌的组织学形态:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等;肝癌的特殊亚型:如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等;肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度;肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、MVI和卫星结节等;慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的 Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准[63-65]。

(3)MVI诊断:MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团[66],肝癌以门静脉分支侵犯(含包膜内血管)最为多见,在ICC可有淋巴管侵犯。病理分级方法:

M0:未发现MVI;M1(低危组):≤5个MVI,且均发生于近癌旁肝组织(≤1cm);M2(高危组):>5 个 MVI,或 MVI发生于远癌旁肝组织(>1cm)[67]。MVI和卫星灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段,当癌旁肝组织内的卫星结节或卫星灶与MVI难以区分时,可一并计入 MVI病理分级。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据[58-59,68-70],应作为组织病理学常规检查的指标(证据等级2,推荐 A)。

4. 免疫组织化学检查

肝癌免疫组化检查的主要目的是:①肝细胞良性、恶性肿瘤之间的鉴别;②HCC与ICC以及其他特殊类型的肝脏肿瘤之间的鉴别;③原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度异质性,现有的肝癌细胞蛋白标志物在诊断的特异性和敏感性上均存在某种程度的不足,常需要合理组合、客观评估,有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使用。

(1)HCC:以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源的肿瘤,但不能作为区别肝细胞良性、恶性肿瘤的依据。①精氨酸酶-1:肝细胞浆/胞核染色。②肝细胞抗原:肝细胞浆染色。③肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体:如 CD10、多克隆性癌胚抗原和胆盐输出泵蛋白等抗体,可以在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色,有助于确认肝细胞性肿瘤。

以下标志物有助于肝细胞良性、恶性肿瘤的鉴别。①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝细胞癌细胞浆及细胞膜染色。②CD34:CD34免疫组化染色虽然并不直接标记肝脏实质细胞,但可以显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点:如肝细胞癌为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等,结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。③热休克蛋白70:肝细胞癌细胞浆或细胞核染色。④谷氨酰胺合成酶:肝细胞癌多呈弥漫性细胞浆强阳性;部分肝细胞腺瘤,特别是β联蛋白突变激活型肝细胞腺瘤也可以表现为弥漫阳性;在HGDN为中等强度灶性染色,阳性细胞数<50%;在肝局灶性结节性增生呈特征性不规则地图样染色;在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染色,这些特点有助于鉴别诊断。

(2)ICC:①上皮细胞表面糖蛋白(MOC31):胆管癌细胞膜染色。②细胞角蛋白 (cytokeratin,CK)7/CK19:胆管癌细胞胞浆染色。③ 黏液蛋白-1(muc-1):胆管癌细胞膜染色。上述标志物阳性虽然可以提示胆管上皮起源的肿瘤,但在非肿瘤性的胆管上皮也可以阳性表达,需注意鉴别。

(3)cHCC-CCA:HCC和ICC 两种成分分别表达上述各自肿瘤的标志物。此外,CD56、CD117和上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)等标志物阳性表达则可能提示肿瘤伴有干细胞分化特征,侵袭性更强。

5. 转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病理评估

(1)标本取材:对于临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本,可以按以下流程处理:在肿瘤床(肿瘤在治疗前所处的原始位置)最大直径处切开并测量三维尺寸。≤3cm小肝癌应全部取材;而>3cm的肿瘤应在最大直径处按0.5~1cm 间隔将肿瘤切开,选择肿瘤坏死及残留最具代表性的切面进行取材,注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照,也可以对大体标本照相用于组织学观察的对照。

(2)镜下评估:主要评估肝癌切除标本肿瘤床的 3 种成分比例:①坏死肿瘤;②存活肿瘤;③肿瘤间质(纤维组织及炎症)。肿瘤床的这 3个面积之和等于 100%。在病理报告中应标注取材数量,在评估每张切片上述 3 种成分百分比的基础上,取均值确定残存肿瘤的总百分比。

(3)完全病理缓解和明显病理缓解评估:是评价术前治疗疗效和探讨最佳手术时机的重要病理指标。

完全病理缓解(complete pathologic response,CPR):是指在术前治疗后,完整评估肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。

明显病理缓解(majorpathologicresponse,MPR):是指在术前治疗后,存活肿瘤减少到可以影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到≤10%[71],这与肝癌术前经 TACE 治疗后,肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果也相同[72]。MPR 具体阈值有待进一步的临床研究确认。建议对初诊为MPR 的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。

(4)对免疫检查点抑制剂治疗后肝癌标本坏死程度的组织学评估方法,可参考借鉴一些开展相关研究较多的肿瘤类型[73],在工作中不断加深对肝癌组织学特点的了解,同时注意观察癌周肝组织有无免疫相关性肝损伤,包括肝细胞损伤、小叶内肝炎及胆管炎等。

6. 肝癌病理诊断报告

主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查和病理诊断名称等部分组成,必要时还可以向临床提出说明和建议 (附录 4)。此外,还可以附有与肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果,提供临床参考。

要点概述

(1)肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组织和细胞的完整及正确病理诊断十分重要。

(2)肝癌标本取材应遵循“七点基线取材”的规范,有利于获得肝癌代表性的病理生物学特征信息。(3)肝癌病理学诊断报告内容应规范全面,应特别重视影响对肝癌预后的重要因素———MVI的诊断和病理分级评估。

(六)肝癌的临床诊断标准及路线图

结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物,依据路线图的步骤对肝癌进行临床诊断 (图 2)。

 

注:典型表现指动脉期 (主要动脉晚期)病灶明显强化,门静脉和/或延迟期强化下降,呈 “快进快出”强化方式;不典型表现指缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化没有下降或下降不明显,甚至强化稍有增加等;US表示超声检查;MRI表示多参数 MRI;CT表示 CT 动态增强扫描;CEUS表示超声造影,使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血流灌注情况;EOB-MRI表示肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠 (Gd-EOB-DTPA)增强磁共振扫描;AFP (+)表示超过血清 AFP 检测正常值。

图 2 肝癌诊断路线图

1. 有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,至少每隔6个月进行 1 次超声检查及血清 AFP检测,发现肝内直径≤2cm 结节,多参数MRI、动态增强 CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂 Gd-EOB-DTPA 增强 MRI4项检查中至少有2项显示动脉期病灶明显强化、门脉期和/或延迟期肝内病灶强化低于肝实质即 “快进快出”的肝癌典型特征,则可以做出肝癌的临床诊断;对于发现肝内直径>2cm 结节,则上述4 种影像学检查中只要有 1项典型的肝癌特征,即可以临床诊断为肝癌。

2. 有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,随访发现肝内直径≤2cm 结节,若上述 4 种影像学检查中无或只有 1 项检查有典型的肝癌特征,可以进行肝病灶穿刺活检或每 2~3 个月的影像学检查随访并结合血清 AFP 水平以明确诊断;对于发现肝内直径>2cm的结节,上 述4 种影像学检查无典型的肝癌特征,则需进行肝病灶穿刺活检或每 2~3个月的影像学检查随访并结合血清 AFP 水平以明确诊断。

3. 有 HBV或 HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,如血清 AFP 升高,特别是持续升高,应进行影像学检查以明确肝癌诊断;若上述 4 种影像学检查中只要有 1 项检查有典型的肝癌特征、即可以临床诊断为肝癌;如未发现肝内结节,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下,应密切随访血清 AFP变化以及每隔2~3 个月进行 1 次影像学复查。

三、分 期

肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案,如:BCLC、TNM、JSH和APASL等。结合中国的具体国情及实践积累,依据患者体力活动状态(performance status,PS)、肝肿瘤及肝功能情况,建立中国肝癌的分期方案(China liver can cerstaging,CNLC),包括:CNLCⅠa 期、Ⅰb 期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期,具体分期方案描述见图 3。

 

注:系统抗肿瘤治疗包括,一线治疗:阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗类似物;多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼;FOLFOX4;二线治疗:瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗。

图3 中国肝癌临床分期与治疗路线图

CNLCⅠa 期:PS0~2 分,肝功能ChildPughA/B 级,单个肿瘤、直径≤5cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLCⅠb 期:PS0~2 分,肝功能Child PughA/B级,单个肿瘤、直径>5cm,或 2~3个肿瘤、最大直径≤3cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC Ⅱa 期:PS0~2 分,肝功能 Child PughA/B级,2~3个肿瘤、最大直径>3cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC Ⅱb 期:PS0~2 分,肝功能Child PughA/B 级,肿瘤数目≥4 个、肿瘤直径不论,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLCⅢa期:PS0~2 分,肝功能 Child PughA/B 级,肿瘤情况不论、有影像学可见血管癌栓而无肝外转移;CNLC Ⅲb 期:PS0~2分,肝功能Child PughA/B 级,肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移;CNLC Ⅳ 期:PS3~4分,或肝功能 Child PughC 级,肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有无肝外转移不论。



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