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麦克林托克一生的玉米遗传学情缘 精选

已有 4878 次阅读 2022-11-18 14:50 |个人分类:科学史教育|系统分类:科研笔记

麦克林托克一生的玉米遗传学情缘

——纪念麦克林托克诞辰120周年和逝世30周年

 

冯永康(生命科学史研究学者)

 

20世纪2030年代,能够与遗传学领域中第一个诺贝尔医学奖或生理学奖获得者摩尔根(T.H.Morgan,1886—1945)的果蝇遗传学研究并驾齐驱的,是美国遗传学家埃默森(R.A.Emerson,1873—1947)和麦克林托克(B.McClintock,1902—1992)等人的玉米遗传学研究。


埃默森的玉米遗传学研究团队1929(站立者左起:3埃默森,4麦克林托克)


    特别是麦克林托克,以她坚韧执着和长期坚守,与当时生物学发展潮流不相容的研究风格,以她敏锐的直觉和精辟的论断,运用细胞学的观察技术和遗传学实验相结合的研究方法,把玉米遗传学的研究推向了一个新的高峰,极大地丰富和发展了细胞遗传学,并做出了大大超越时代的基因转位理论。

1980-麦克林托克(美国冷泉港).jpg

麦克林托克(1980)


1. 与当代科学潮流背道而驰的研究风格

在美国的康奈尔大学,麦克林托克对玉米遗传学的研究情有独钟。她常常穿着缝有许多小布口袋的工作服,冒着酷暑,穿梭于玉米田地里,细心地观察着幼苗和籽粒上的色斑变化,并在显微境下检查其染色体的行为。而玉米对她的最好回报,就是向她倾诉了许多有关染色体以及基因的奥秘。

麦克林托克在玉米田中-1.jpg

麦克林托克在玉米田中

 

她常常能出其不意地以自己独特的方式来解答各种难题,而寻找答案的整个过程对她来说,则是一个巨大的快乐。在麦克林托克未来漫长的科研生涯中,这种快乐一直伴随着她,并成为她不懈努力的唯一源泉。

借助于当时新发明的制片技术,通过细心观察和敏锐判断,麦克林托克能够精确地鉴定出玉米细胞中每条染色体的形态特征,并成功地分辨和注明了玉米细胞里的每一个染色体。根据染色体的长度,她把最长的一条命名为1号染色体,最短的一条命名为10号染色体。

麦克林托克和她的学生克莱顿(H.Creighton)1931年发表的玉米细胞学与遗传学交换之相互关系的论文,被誉为现代生物学最伟大的实验之一。论文中提出的实验证据,不仅令人信服地证实了基因与特定染色体之间的关系,还成为之后麦克林托克发现转座基因的序曲。

2. 玉米转座系统中的Ds-Ac控制因子

19416月,麦克林托克在冷泉港实验室种植的印度彩色玉米中,发现了一系列奇特现象:其籽粒和叶片上的色斑变异频率极高,而且毫无规律性。寻根究底的个性促使她在继续研究中发现,在玉米细胞核中的9号染色体短臂上,有一个特定位点经常发生断裂,并导致一系列表型上的变化(如胚乳的色素、形状等)。这样就有可能通过观察胚乳的色素、形状来判断染色体断裂所带来的效应。从研究染色体断裂端的行为开始,她步入到玉米转座系统的研究领域。

  1944年的夏天,麦克林托克以植株同株自花授粉的方式种下了一批9号染色体带有断裂端的玉米。通过细胞学的检测发现,其子代中染色体的断裂仍发生在9号染色体的特殊位点上。断裂的结果是,产生一个具有着丝粒的片断以及一个包括特殊位点在内的无着丝粒片断。无着丝粒片断游离于细胞核中,造成它上面所携带的显性基因缺失,于是同源隐性基因得到表达。从表型看,由于抑制色素形成的显性基因(I)丢失,致使胚乳糊粉层上无色的背景显示出色素,这就是玉米籽粒上的斑斑点点。

斑斑点点的玉米-3.jpg

玉米籽粒上的斑斑点点

 

麦克林托克敏锐地觉察到,不同于其它事件引起的偶然断裂,该位点的断裂是一种高度非随机性的、可遗传的事件。这就清楚表明,该位点上存在一个控制因子,它导致染色体的解离(断裂),她命名为Ds因子(Dissociation,意为离异)。当她运用实验方法精确测定Ds位点时,竟然发现Ds是不稳定的,它可以从染色体的一个位点跳到另一个位点。

仔细研究她还发现,Ds所导致的解离事件,似乎还受到另外一个因子的控制。麦克林托克观察到,1944年夏天所种植的那批玉米,它们的籽苗幼叶上出现一种奇特的变异类型,即在幼叶上有一对同源区域(它们来自于一对姐妹细胞),其中一半表现为色素减少,而另一半则相应地表现为色素的增多。从这一逆向关系中,她领悟到,一定是在有丝分裂期间,两个姐妹细胞中的一个得到了另一个细胞所失去的因子,该因子与调节突变频率有关,或者说它控制着Ds的解离事件,致使同源区域的色素呈现出逆向关系,这就是Ac因子(Activation,意为活化)。

Ac因子与Ds因子构成一个控制体系,其中Ac因子的活动是自主的,亦即它能够自发转座(移位),并影响其它基因的表达;Ds因子的活动是非自主的,因其中央部分发生缺失,失去了自发移位功能,只有当基因组上有同一族的自主因子(如Ac)存在时,才能够转座(移位)。

遗传学的实验表明,Ac相当于一个显性因子,它位于9号染色体长臂上,Ac因子与Ds因子隔开一段距离,但却能遥控指挥Ds因子。但是,当欲精确定位Ac因子时,才发现Ac因子本身也可移动,又是一个转座因子!

后来的实验又进一步表明,Ds因子除了能导致染色体解离之外,它还可能引起邻近基因的突变。当Ds因子插入显性有色基因C附近时,致使C突变成为无色隐性基因c,或者说抑制了C的显色功能,于是,在籽粒有色的背景上就出现了无色区域;另一方面,当Ds因子插入隐性无色基因c附近时,导致c突变为C,于是,在籽粒无色的背景上显示出有色区域。由于Ds因子的跳跃是如此之快,致使它所控制的颜色基因时开时闭,从而表现为玉米籽粒上的斑斑点点。当然,这一切都需在Ac因子存在的情况下才会发生。

曾被看作是基因不稳定性所导致的玉米籽粒上的斑斑点点,现在通过基因的转座理论,就有了一个合理清晰的说明。从1944年发现最初的线索起,麦克林托克整整花了6年的时间,才构筑了一个完整的基因转座理论体系。其间,大量的线索初看起来似乎毫不相关,零乱不堪。但是,麦克林托克坚定地相信,其中必定能找到规律,从而使这些数据显现出意义来。这就是Ds-Ac体系的提出。

Ds-Ac体系的背后,还蕴藏着许多奥秘。麦克林托克发现,Ds-Ac系统在5个已知位点上出现,其中3个与色素形成有关,第4个与淀粉组成有关,第5个与籽粒的形态有关。既然Ds-Ac体系能控制如此相异的基因行为,麦克林托克由此做出一个重要的推断,这就是它也能控制任何其它基因的行为,所谓基因的突变也许正是它们活动的结果。

她的这一推论意义深远,因为经典遗传学的中心概念是把基因突变看作是随机的、不受控制的,而麦克林托克却猜测突变受某种控制因子制约,而这种控制因子的行为又是对细胞内外环境的改变所做出的反应。

麦克林托克用敏锐的眼睛和直觉推理能力,透过玉米籽粒上的斑斑点点,看见了转座因子从染色体的一个位点跳到另一个位点,从一个染色体到另一个染色体的移动。这就是会跳舞的基因的发现。

3. 基因调控模型的提出

麦克林托克理论的影响是非常深远的,她发现能跳动的控制因子,可以调控玉米籽粒颜色基因的活动,这就是生物学史上首次提出的基因调控模型。

转座因子的跳动和作用控制着结构基因的活动,造成不同细胞内基因活性状态的差异,有可能为发育和分化研究提供新的线索,说不定癌细胞的产生也与转座因子有关。转座因子能够从一段染色体中跑出来,再嵌入到另一段染色体中去,现代的基因工程技术也从这里得到过启发。转座子的确是在内切酶的作用下,从一段染色体上被切下来,然后在连接酶的作用下再嵌入到另一切口中去的。

1951年的冷泉港学术研究会上,麦克林托克报告了她对基因转座理论的研究。然而出乎意料的是,当时一流的遗传学家却无法理解她所用的语言,麦克林托克受到了前所未有的冷遇。她的大大超越时代的基因转座理论,与遗传学奠基人孟德尔(G.Mendel,1822—1884)当年提出的遗传理论,遭到了同样的命运。

1961年,法国遗传学家莫诺(J.L.Monod,19101976)和雅可布(F.Jacob,19202013)等人在大肠杆菌的研究中,提出的操纵子学说揭示了基因调节的机制。之后,麦克林托克发表了《玉米和细菌基因控制体系的比较》之文章,将操纵子模型与转座体系进行类比,认为操纵基因与调节基因相当于玉米转座体系中的Ds-Ac控制因子,它们都担当起控制与调节基因表达的功能。但遗憾的是,分子生物学家虽接受了大肠杆菌中的操纵子模型,却仍然无法接受麦克林托克提出的玉米中的转座体系。

1963-麦克林托克(冷泉港实验室)-2.jpg

麦克林托克在冷泉港实验室工作1963

 

直到20世纪70年代,当细菌、酵母、果蝇中陆续发现转座基因的报道之后,人们才想起麦克托克早在20世纪50年代初就对玉米中的转座基因有过透彻的研究和报道。至此,麦克林托克那曾被看作是天方夜谭式的异端思想,才逐渐融入当代科学思想的洪流之中。

随之各种荣誉也接踵而来:冷泉港授予她卓越贡献成员荣誉称号,1978年获罗森蒂尔奖,1981年获拉斯克基础医学研究奖(此奖有最佳诺贝尔预测奖之称)、麦克阿瑟基金会奖和以色列的沃尔夫基金会奖。

1983109日,斯德哥尔摩卡洛琳医学院宣布:授予麦克林托克诺贝尔生理学或医学奖。奖状说:当麦克林托克做出基因转位理论这项重大发现时,他的同时代人还没有能够认识到这个理论的重要意义。卡洛琳医学院把麦克林托克的成就比之为一百年前遗传学伟大先驱孟德尔的成就。

当已经是80高龄的麦克林托克1人独享了1983年获得诺贝尔生理学或医学奖后,科学界高度评价了她的科学研究和人格。

她的早期同事、玉米遗传学家卢德斯说:我知道许多著名的科学家,但是只有一位,我认为是杰出的科学家,无疑是麦克林托克。

哈佛大学的梅西尔逊推测说:历史将记载她作为奥妙而且复杂的遗传理论的先驱

DNA分子双螺旋结构的发现者之一的沃森(J.D.Watson,1928— )说:她是个伟人,她孤军作战,标新立异。她的工作是极为重要的。

我国著名遗传学家谈家桢(1909—2008)也指出,麦克林托克走在时代前面,她的光辉发现应该获得诺贝尔奖。

麦克林托克的一生,都对玉米情有独钟。而玉米遗传学的研究,也正是她走向科学成功的关键。如果不是麦克林托克以玉米作为遗传学实验研究材料,在实验和观察中,运用她那超乎一般人的直觉思维所作出的重大发现,也许我们今天还无缘与基因转座相识。

麦克林托克的思想连接过去与未来,横跨我们的时代。她的细胞遗传学研究,在当时就为她赢得了声誉。她对基因转座理论的贡献是划时代的,正在被今天的我们所接受。

多少年来,我在玉米遗传学的研究中已经获得很多的欢乐。我不过是请求玉米帮助我解决一些特殊的问题,并倾听了她那奇妙的回答。

这就是麦克林托克毕生坚守的科学人生。


主要参考文献:

1. []凯勒(E.F.Keller),唐嘉慧.玉米田里的先知,台北:天下文化出版社,1995.

2.陈蓉霞,禹宽平.麦克林托克——读懂玉米语言的遗传学家.自然辩证法通讯,1997(4):69-79.


20221118日)

 




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