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JEV | 南方医科大学周丽丽团队揭示外泌体来源OPN蛋白,促发肾脏纤维化

已有 1984 次阅读 2022-6-17 10:52 |系统分类:论文交流

慢性肾病 (CKD) 所引起的肾损伤,最终往往会导致肾脏不可逆的纤维化[1],肾小管上皮细胞和成纤维细胞是肾纤维化的主要参与者。最近的研究发现它们之间的信息传递可能由功能性蛋白和外泌体介导[2],其详细机制尚不明确。外泌体是一种脂质双层囊泡,通过分泌和内吞作用,能携带各种生物分子,并排泄到血液、尿液中。


骨桥蛋白 (OPN) 是一种细胞外基质糖磷蛋白,能介导细胞粘附、增殖、侵袭和凋亡,并在组织纤维化过程中发挥作用。OPN患病状态下通常被切割成一个N端片段 (N-OPN) 和两个C端片段 (C-OPN),N-OPN可能是引发一系列病理变化的主要活性形式。然而目前尚未报道N-OPN在肾损伤中的作用。


2022年3月21日,南方医科大学周丽丽教授团队在外泌体领域顶刊Journal of Extracellular Vesicles (IF=25.84)上发表了题为 β-catenin-controlled tubular cell-derived exosomes play a key role in fibroblast activation via the OPN-CD44 axis 的最新成果。该研究发现外泌体介导的OPN-CD44轴激活受β-catenin信号控制,并在肾纤维化过程中起关键作用。景杰生物为该研究提供了尿液来源外泌体的4D-LFQ蛋白组定量支持。

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为了探究OPN在肾纤维化中起到了什么作用,研究者首先检查了N-OPN在各种临床肾病中的表达,发现其与肾纤维化呈正相关。随后从CKD患者的尿液样本中分离出外泌体,进行了4D蛋白质组分析,结果显示与对照相比的差异蛋白主要集中于纤维蛋白原复合物、成纤维细胞增殖、β-catenin等途径。除此之外还鉴定到了OPN蛋白的特定肽,并进行了WB验证, 结果表明N-OPN通过外泌体分泌到CKD患者的尿液中,并作为CKD进展和肾纤维化的指示标志物

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图1  N-OPN通过外泌体分泌到CKD患者的尿液


研究者进一步对外泌体OPN在肾纤维化中的作用机制进行了探究,发现N-OPN被包裹在管状细胞衍生的外泌体中并转移到成纤维细胞,通过CD44激活成纤维细胞,而β-catenin可以通过与OPN基因启动子区域中的Foxo4位点结合来启动OPN表达。这些结果进一步表明,β-catenin是外泌体OPN-CD44信号轴的主控器


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图2  外泌体介导的小管-成纤维细胞中OPN/CD44轴的激活由β-catenin控制


研究团队在先前的研究当中发现肾小管衍生的外泌体通过外泌体包裹的Shh诱导成纤维细胞活化并导致肾纤维化[3]。本研究中继续探究了肾小管来源的外泌体在肾纤维化中的作用,结果发现肾小管细胞衍生的外泌体OPN通过CD44信号传导在促进肾纤维化中起核心作用


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图3 肾小管分泌的外泌体OPN在促进肾纤维化中起核心作用


综上所述,该研究结合4D蛋白组技术,首次揭示了β-catenin在肾病中调节外泌体 OPN的机制。β-catenin是肾小管细胞和成纤维细胞信息交流的主控器,它促进受损肾小管细胞中的外泌体分泌和OPN表达。OPN被包裹在管状细胞衍生的外泌体中,然后转移到间质成纤维细胞并通过与其受体CD44结合诱导肌成纤维细胞活化,尿液N-OPN可作为CKD进展和肾纤维化的指示标志物。


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图4  外泌体OPN/CD44轴调节肾纤维化的潜在机制示意图

参考文献

1. Levin A, et al. 2017. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet

2. Guan, H.,et al. 2020. Injured tubular epithelial cells activate fibroblasts to promote kidney fibrosis through miR-150-containing exosomes. Experimental Cell Research.

3. Liu X, et al. 2020. Tubule-derived exosomes play a central role in fibroblast activation and kidney fibrosis. Kidney Int.

4. Shuangqin Chenet al. 2022. β-catenin-controlled tubular cell-derived exosomes play a key role in fibroblast activation via the OPN-CD44 axis. Journal of Extracellular Vesicles.


​原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDM5NjQxOA==&mid=2650496938&idx=1&sn=e8619788da8552fb052a143d0067a6a7&chksm=be879fc789f016d192de5ea9689ce7388b08fc0a167cb5df048468730e3a78102dd003277cc4&token=359764967&lang=zh_CN#rd

阅读原文:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12203




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