2021年6月10日，美国费城儿童医院（CHOP）童为教授课题组在国际著名血液学顶刊Blood发表最新研究成果，报道了一种新型的蛋白质翻译后修饰-棕榈酰化对ITD突变型FLT3蛋白的调控作用和分子机制，以及靶向棕榈酰化在急性髓系白血病临床治疗中的应用价值。
论文题为“Depalmitoylation Rewires FLT3-ITD Signaling and Exacerbates Leukemia Progression”，童为教授为论文通讯作者，费城儿童医院博士后吕考升和武汉大学口腔医学院副教授任建岗为共同第一作者。
急性髓系白血病（AML）是一类起源于造血干/祖细胞、由多基因突变导致的恶性克隆性血液系统疾病。受体酪氨酸激酶FLT3是AML中突变率最高的信号通路分子，其内在串联重复插入所致的激活型突变FLT3-ITD在AML患者中所占比例高达30%。大量研究表明，野生型FLT3蛋白大部分位于细胞膜和高尔基体，主要激活PI3K/AKT和RAS/ERK信号通路；而ITD突变型FLT3蛋白定位于内质网，主要激活STATs信号通路，其具体原因是该领域一直困惑的问题。
棕榈酰化作为一种可逆性的蛋白质翻译后修饰，广泛参与蛋白定位和下游信号分子的调控，最近备受关注。童为教授课题组通过比对FLT3的氨基酸序列、生物信息学分析和APE检测后证实：野生型、ITD突变型和D835Y突变型FLT3蛋白都会发生棕榈酰化，其修饰位点是第563位的半胱氨酸（C563）。
而FLT3的棕榈酰化是如何被调控的呢？作者对23种棕榈酰转移酶（ZDHHCs）进行了筛选和鉴定，并分析了多种白血病细胞系中ZDHHCs的表达情况，发现ZDHHC6不仅在白血病细胞中广泛表达，并且ZDHHC6可与FLT3蛋白结合，干预ZDHHC6的表达后FLT3的棕榈酰化水平发生显著变化，并进一步证实ZDHHC6是调控FL3-ITD棕榈酰化修饰的关键酶。
功能方面，作者利用Crispr敲除、Crispr内源基因点突变和Luciferase细胞标记等技术手段，突破性地发现棕榈酰化修饰是导致FLT3-ITD内质网定位和下游信号通路改变的关键因素，抑制其棕榈酰化后，FLT3-ITD可自由转运至高尔基体和细胞膜，从而同时激活PI3K/AKT、RAS/ERK和STATs信号通路，促进AML细胞的增殖，加速白血病的恶化。
更重要的是，在临床转化方面，作者利用免疫缺陷小鼠模型和人原代AML细胞证实：联合使用去棕榈酰化抑制剂和FLT3抑制剂在减缓FLT3-ITD类型白血病的进展方面具有显著的药物协同作用。因此，该项研究不仅揭示了FLT3-ITD的细胞定位之谜，而且为FLT3-ITD突变型白血病的治疗提供了新的思路。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1182/blood.2021011582
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自小柯生命科学网博客。
链接地址：https://m.sciencenet.cn/blog-3423233-1291805.html?mobile=1
收藏
