小柯生命
张令强/贺福初/魏文毅/刘翠华合作揭示线性泛素化调控血管生成新机制
2021-6-22 11:42
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北京时间2021年6月21日晚23时,军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)张令强团队贺福初团队联合哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心魏文毅团队、中科院微生物所刘翠华团队Molecular Cell发表了题为“OTULIN allies with LUBAC to govern angiogenesis by editing ALK1 linear polyubiquitin”的研究长文。


该项研究鉴定出线性泛素化修饰的新底物ALK1(Activin Receptor-Like Kinase 1),解析了线性泛素化修饰的ALK1激酶活性抑制是OTULIN敲除小鼠胚胎致死的关键分子机制,同时揭示了ALK1突变相关的遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)新的病理学机制。


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泛素化修饰作为主要的蛋白质翻译后修饰之一,与细胞周期、应激反应、信号传导和DNA损伤修复等几乎所有的生命活动密切相关(1)。泛素分子通常共价修饰在底物蛋白的赖氨酸残基上。由于泛素含有7个赖氨酸残基,通过这些残基可以和其他泛素的C末端甘氨酸残基相连形成多聚泛素链,即我们熟知的K48、K63等泛素链型。细胞内还存在另一种泛素链型-线性泛素链(M1型),这是由一个泛素的N末端甲硫氨酸残基和另一个泛素的C末端甘氨酸残基首尾共价相连的类型。


线性泛素链的形成与去除过程非常特异,泛素连接酶HOIP和两个调节亚基HOIL1L、SHARPIN组成的线性泛素链组装复合物(Linear ubiquitin chain assembly complex, LUBAC)是目前发现的唯一一个介导线性泛素链合成的E3泛素连接酶,而OTULIN(OTU deubiquitinase with linear linkage specificity)是一种特异性去除线性泛素链的去泛素化酶(2)。


迄今为止,线性泛素化修饰被发现与炎症、免疫、细胞程序性坏死、血管发育等关系密切,但线性泛素化对于血管发育,尤其是内皮细胞稳态调控背后的分子机制尚不清晰。


作者从OTULIN敲除小鼠入手,发现OTULIN全敲除和血管内皮细胞敲除小鼠均在胚胎E13.5致死,且存在明显的动静脉畸形,而OTULIN心内膜敲除小鼠则健康出生。进一步的机制研究发现BMP9-ALK1-Smad1/5通路上的受体ALK1是线性泛素化修饰的特异性底物。这个修饰会将ALK1的激酶活性抑制,不能正常的传递信号给Smad1/5。随后的挽救实验证明,提前给予BMP9处理孕鼠、或者通过ALK1-Q200D激活型突变体敲入小鼠挽救,均可显著延迟OTULIN CKO小鼠的死亡时间。


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临床上,作者还发现线性泛素化与遗传性出血性毛细血管扩张症HHT相关。这种疾病的患者会有多种器官的出血易感症状,比如鼻、手指尖、肺、胃等,最显著的临床表现是动静脉畸形,而ALK1是其主要的致病基因(3)。在此基础上,作者筛选了25例携带ALK1突变的HHT患者家系,发现一对母子病人就是由于ALK1中与LUBAC结合区域的突变、导致线性泛素化过度、ALK1活性失活,血管发育畸形。随后用HOIP抑制剂处理病人来源的内皮细胞,可以很好的校正其异常表型。


综上,该研究揭示了线性泛素化修饰在胚胎发育期对于血管稳态调控的不可或缺性,发现了ALK1作为线性泛素化的新底物、偶联BMP-Smad信号通路与线性泛素化修饰系统,为临床遗传性出血性毛细血管扩张症的治疗提供了潜在的新策略。


军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)付业胜博士为论文第一作者,军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)张令强研究员和贺福初院士、哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心魏文毅教授和中科院微生物所刘翠华研究员为共同通讯作者。研究受到了国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目等的联合资助。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.031

 

参考文献

1.Varshavsky A. The ubiquitin system, autophagy, and regulated protein degradation. Annual review of biochemistry. 2017;86:123-128

2.Jahan AS, Elbaek CR, Damgaard RB. Met1-linked ubiquitin signalling in health and disease: Inflammation, immunity, cancer, and beyond. Cell death and differentiation. 2021;28:473-492

3.Cunha SI, Magnusson PU, Dejana E, Lampugnani MG. Deregulated tgf-beta/bmp signaling in vascular malformations. Circulation research. 2017;121:981-999


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