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清华大学与广州实验室傅肃能课题组发现夜间代谢改善炎症和肝纤维化的新机制

已有 753 次阅读 2021-9-8 12:08 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

清华大学与广州实验室傅肃能课题组研究发现,夜间氨基酸的降解和线粒体功能的抑制对于防止肝脏炎症和肝纤维化具有重要作用。


北京时间2021年9月7日晚23时,相关论文在线发表于Cell Reports期刊。


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生命是一个化学震荡子,从周期短至分秒的钙信号震荡到长达24小时的昼夜节律甚至长达一年的四季轮回。昼夜节律的意义是生物学家们长期以来探索的问题。一直以来,生物学家通过遗传突变的方式敲除控制昼夜节律的生物钟基因然后通过表型来研究昼夜节律的功能。然而基因功能的多样性和表型的多样性限制了遗传模型的价值。生物学家的另一种研究方式是通过人为干扰模式生物或者人群的昼夜节律然后研究表型。然而人为干扰所带来的应激反应和对习惯性行为的破坏本身所带来的影响很难跟昼夜节律内在的功能进行区分。

 

与上述传统研究方式不同的是,傅肃能课题组通过十多个遗传和食物模型对昼夜节律进行弱的介入,然后通过肝脏转录组分析细胞学过程在昼夜节律中进行重组的规律。他们的研究发现,炎症与细胞周期基因在这十多个模型中总是同步、同向调控,然而能量代谢,特别是氨基酸代谢基因则与它们始终反向调控且相位分离,提示炎症与细胞增殖是紧密耦合的生物学过程而氨基酸降解则对它们有抑制作用。

 

通过的网络、遗传、生化分析发现,小鼠在白天(相当于人类的晚上)相继上调G0s2和Rgs16两个基因簇。G0s2基因簇的上调帮助储存脂肪和消耗氨基酸进行氧化产能以减少鞘磷脂的合成,随后Rgs16基因簇的上调抑制线粒体功能以防营养物质过度消耗和二酰基甘油酯的产生。鞘磷脂和二酰基甘油酯是生物活性脂,它们的积累能够诱发炎症并使成熟肝细胞重新进入分裂状态。进一步的研究发现,G0s2和Rgs16的功能在肥胖情况下显得更为重要,因为它们的缺失能极大地加速肥胖小鼠肝纤维化的发展。

 

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图1 小鼠在完成最后一次进食进入不活跃阶段后,先是通过G0S2的上调促进脂肪积累和氨基酸的消耗以防止鞘磷脂的合成与积累,然后是通过RGS16的表达抑制线粒体的功能,从而抑制磷脂和甘油三酯的过度消耗和溶血磷脂、二酰基甘油酯等的产生,从而抑制肝脏炎症和防止成熟肝细胞重新进入有丝分裂期。

 

上述结果提示,夜间的休息与禁食为身体提供了一个清除多余氨基酸和防止生物活性酯的合成的机会以帮助维持稳态和健康。肥胖和长期的营养过剩则破坏了身体进行每天稳态重置的能力,从而增加了脂肪性肝炎和肝纤维化的发生风险。

 

本课题主要由白晓洁在清华大学生命学院攻读博士学位期间完成,廖一烈,孙芳芳,肖夏等为课题提供了大量的帮助,课题获得了科技部、自然基金委、广州实验室的经费支持。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109659




https://m.sciencenet.cn/blog-3423233-1303342.html

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