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普渡大学匡世焕课题组首次发现脂滴对肌肉干细胞命运决定的重要作用
2022-1-19 11:35
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北京时间2022年1月19日凌晨0时,美国普渡大学匡世焕课题组Cell Reports期刊在线发表论文,发现脂滴在肌肉干细胞(卫星细胞)中的一种新功能。


该研究首次观察到了脂滴在卫星细胞成肌过程中的动态变化,并且用单细胞转录组学、流式细胞分选、干细胞移植、脂滴动态干扰等方法, 阐明了脂滴在卫星细胞子代命运决定和肌肉再生过程中的重要作用。


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脂滴是细胞存储能量的细胞器。脂滴的降解不仅为细胞提供能量,伴随产生的中间物质也为细胞膜形成和其他生物合成过程提供原料,其代谢产物还可以作为信号传递分子。对脂滴的研究多数集中在脂肪细胞中,而关于脂滴在组织干细胞中的功能知之甚少。不对称分裂(指干细胞分裂后产生两个命运各异的子细胞 –– 经常是一个细胞自我更新为干细胞而另一个细胞则定向分化)是维系组织干细胞稳态平衡的基本策略。已有的研究表明RNA, DNA,蛋白质,细胞器等在子代细胞内的不对称分布都能影响到子代命运,本项研究发现脂滴对卫星细胞子代命运起到关键作用。

 

卫星细胞对肌肉再生不可或缺。在再生过程中静息态卫星细胞首先要被激活,进入增殖阶段,然后一些细胞自我更新以维持干细胞数目,另一些细胞分化以融合并修复损伤的肌肉纤维。这种动态平衡保证了肌肉组织的长久再生能力。

 

首先,课题组岳峰博士发现卫星细胞在激活和增殖过程中伴随着脂滴的增加,而细胞一旦回到静息状态脂滴又会减少。另外研究人员还发现脂滴在子代细胞内存在不对称分布现象。脂滴在平行于肌纤维的分裂(多为对称分裂)所产生的两个子细胞中多呈对称分布,而在垂直于肌纤维的分裂(多为不对称分裂)所产生的两个子细胞中多呈不对称分布,其中趋于分化的子细胞含有更多的脂滴。这些现象表明脂滴的多少和子代卫星细胞命运选择具有相关性。于是研究人员根据脂滴含量,用流式细胞仪分选出出两群细胞,分别代表脂滴多(LDHigh)和脂滴少(LDLow)。当这两群细胞被移植到免疫缺陷鼠和杜兴氏肌肉营养不良小鼠的肌肉内时,脂滴少的卫星细胞产生更好的修复效果。通过以上结果,研究人员总结了脂滴在肌肉干细胞中呈动态分布,并且脂滴少的卫星细胞有更强的自我更新能力而脂滴多的卫星细胞则趋向分化。


通过单细胞基因测序,研究人员发现在肌肉卫星细胞激活过程中伴随着脂肪合成基因的增加。于是研究人员分别从两个方向研究脂滴动态平衡对卫星细胞的影响。首先他们通过抑制脂滴合成,发现脂滴减少使卫星细胞趋于维持静息状态。然后他们在卫星细胞中特异敲除Pnpla2基因(编码ATGL蛋白)以抑制脂滴降解,促进脂滴的积累。这使得卫星细胞更趋于分化,同时使得敲除鼠的肌肉再生能力严重降低。进一步研究表明,抑制脂解造成的脂滴积累使得卫星细胞能量代谢失衡,产生更多的活性氧(ROS)。通过添加抗氧化剂可以部分恢复这些卫星细胞的稳态平衡和肌肉再生能力。


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图文摘要

 

这项研究首次发现了脂滴对肌肉干细胞中命运决定的重要作用,提示可以通过影响脂滴来控制干细胞命运,为治疗肌肉退行性疾病如杜兴氏肌肉营养不良症提供理论依据和新的治疗方向。关于脂滴是如何在分子水平上影响卫星细胞命运以及脂滴是否也影响其它组织干细胞的命运决定有待进一步研究。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110267


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