转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）信号通路在组织稳态调节、免疫反应、肿瘤的发生和哺乳动物早期中内胚层分化中发挥着重要功能。已有研究表明TRIM家族成员TRIM33是TGF-β信号通路中的关键成员，在小鼠胚胎干细胞向中内胚层分化过程中调控相关标志基因的转录。在研究过程中发现TRIM33在小鼠胚胎干细胞及中内胚层分化状态下蛋白水平无显著差异，然而其在细胞内聚集状态及调控的基因截然不同。因此，在不同细胞状态下TRIM33发挥功能的机制仍然有待深入研究。

本研究首次发现TRIM33能够特异的在小鼠胚胎干细胞（mESC）中形成聚集体并与早幼粒细胞白血病核体(PML NBs)共定位，显微成像结果显示，mESCs中TRIM33蛋白形成聚集体依赖于PML NBs，且只能在特定细胞状态下被招募进入PML NBs中。此外，基因组学及转录组学分析表明TRIM33和PML共同调控mESCs中Nodal信号通路下游靶基因Lefty1/2的转录。在干细胞状态下，TRIM33及PML NBs共同定位于靶基因Lefty1/2基因座上，促进基因转录；而在拟胚体分化及氧化应激状态下，PML NBs离开了Lefty1/2基因座，TRIM33聚集体解聚并难以结合在Lefty1/2基因启动子区域，导致Lefty1/2基因转录水平显著降低。

最后，PML-TurboID邻近标记结合蛋白质谱分析证实了PML NBs的蛋白组成在不同细胞环境中发生动态变化，TRIM33仅在干细胞特异的PML NBs中高度富集。因此，本研究揭示了PML NBs在mESCs形成的转录调控中心，能够帮助TRIM33形成聚集体并调控Lefty1/2基因转录，同时论证了PML NBs作为转录调控中心，以细胞环境依赖的方式招募不同蛋白组分的调节功能。

图：PML NBs形成转录调控中心，能够调控一簇基因的转录，并招募TRIM33及其他转录因子结合在Lefty1/2基因座上，从而调控Lefty1/2基因的转录。

清华大学生命科学学院郗乔然副教授、吝易助理教授为本文共同通讯作者。清华大学2016级博士生孙宏瑶、2017级博士生陈昱彤为并列第一作者。清华大学生命科学学院张强锋组已毕业博士生邵燕秋帮助分析了Hi-C数据。郗乔然组已毕业博士生闫坤为本工作顺利开展作出重要贡献。

本研究同时感谢清华大学流式分选平台、质谱分析平台、影像平台的大力支持与帮助。本工作获得国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、清华-北大生命科学联合中心、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的大力支持。

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http://doi.org/10.15252/embj.2022112058