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MCB群英谱:基因编辑的开创者詹妮弗·杜德纳 精选

已有 5981 次阅读 2022-1-20 14:32 |个人分类:科学家研究|系统分类:人物纪事

MCB群英谱:基因编辑的开创者詹妮弗·杜德纳

 

2020年10月,在MCB网站中,杜德纳出席新闻发布会的照片赫然占据头条 ,以祝贺她荣获2020年诺贝尔化学奖。她是该校的第25位诺贝尔奖获得者。杜德纳是MCB的教授,也是霍华德·休斯医学研究所研究员。

 

詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)在1964年2月19日出生于美国华盛顿特区(Washington DC)。她的父亲叫马丁·柯克·杜德纳(Martin Kirk Doudna),曾获得密歇根大学英国文学博士学位;母亲名为多萝西·简·威廉姆斯(Dorothy Jane Williams)是家庭主妇,拥有教育硕士学位。七岁时,她的父亲接受夏威夷大学(University of Hawaii)的英语文学教授的聘任,全家搬到美国夏威夷最大岛屿的小镇希洛(Hilo)。杜德纳大部分的早年生活在此度过。

杜德纳第一次对生物化学产生兴趣是受到两个特殊事件的启发:大约在小学六年级的时候,第一个是阅读沃森(James Watson)的《双螺旋》一书,父亲送给她的;第二个是聆听了一位年轻女科学家关于正常细胞如何癌变的演讲。这两件事点燃了杜德纳追求科学的欲望,使她能够探索生活的奥秘。

高中时,她的化学老师给与她极大鼓励,认为她终会在生物学方面取得造诣。杜德纳的父母也鼓励她对科学的兴趣,为她提供各种主题的图书和带她去博物馆。有一个夏天,他们安排她与夏威夷大学的生物学家Don Hermes一起调查一种特殊的真菌——棕榈疫(Phytophthora palmivora)——是如何感染纸莎草(papyrus)的。在与Don Hermes相处期间,杜德纳还学会了如何在树脂中嵌入真菌,以及如何刮除切片,以便在电子显微镜下进行检查。杜德纳后来回忆道“这是我第一次尝到科学发现带来的激动,这让我渴望更多的发现。”

高中毕业后,杜德娜考入美国排名第一的文理学院--波莫纳学院,学习生物化学。波莫纳学院(Pomona College),创建于1887年,位于美国南加州的克莱蒙特市。以本科教育为首要的理念, 世界一流的卓越学者,极具才华的顶尖学生,和一流的教研设备及富足的储备资源,使波莫纳学院无愧于世界顶级本科教育学府之盛名。约85%的波莫纳毕业生在10年之内获得硕士、博士学历,其毕业校友的身影遍布全美最顶尖的硕博士项目。波莫纳学院尤其在鼓励女性攻读理学博士方面的记录比精英研究型大学好很多。科学网上有人撰文《“出身”不好的同学如何才能得诺奖》误将杜德纳的本科波莫纳学院归为“出身”不好,实则是大错特错。

在读普通化学课程时,她也曾怀疑过自己从事科研的能力,一度灰心,考虑将专业转成法语。 幸运的是,她的法语老师看出她搞科研的天赋,鼓励她坚持自己在科研道路上的追求。杜德纳于1985年毕业于波莫纳学院,获得生物化学学位。杜德纳的本科在科学基础与人文基础都打下了极好的基础,也是极好的精英教育。

大学毕业后,她来到哈佛医学院攻读博士学位,并在四年拿下生物化学和分子药理学博士学位(1989年)。她的博士论文是关于如何在系统内提高自复制催化RNA的效率。她的导师杰克·绍斯塔克(Jack Szostak,1952年---),与布莱克本和格雷德因为“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”而一起获得2009年诺贝尔生理学或医学奖。攻读博士学位期间,杜德纳和绍斯塔克一道做出了一个重要发现:某些RNA不仅能够指导蛋白质的合成,还具有催化功能,这一发现改变了人们对RNA的认识。绍斯塔克总能挑选正确问题并能寻找正确解答问题的路径。兴趣广泛的绍斯塔克让杜德纳逐渐认识到,只有足够好奇、涉猎足够广泛,“看得见整间屋子,你才能抓住藏在角落里的科学发现”。而这一点,对她的研究生涯产生了深刻影响。如今,在科学界,杜德纳同样被认为是嗅觉敏锐,具有特殊天赋,总能提出正确的问题,并设计正确的实验来回答这些问题的学者。

拿到博士学位后, 杜德纳前往切赫实验室做博士后研究,时年42岁的托马斯·罗伯特·切赫(Thomas Robert Cech)获得了1989年的诺贝尔化学奖。在这里,杜德纳同样做出了重要发现:与切赫一同确定了一种重要的RNA分子的三维结构。杜德纳在两个实验室杜德纳都做出了开创性的研究。

1994年杜德纳获得耶鲁大学的教职,在分子生物物理学和生物化学系担任助理教授,1997 年任霍华德·休斯医学研究所研究员,2000年晋升为教授。2002年,杜德纳移师MCB。她丈夫杰米·凯特(Jamie Cate)也是MCB教授,育有一子安德鲁(Andrew)。

杜德纳的基因编辑研究始于2005年。一天,杜德纳接到同事的电话----伯克利加州大学的地球和行星科学教授吉莉恩·班菲尔德(Jillian Banfield)。班菲尔德在研究一所废弃矿场里的微生物时,在它们的基因组里发现了一些重复的DNA片段——这些片段就是规律成簇的间隔短回文重复序列(即CRISPR)。班菲尔德说CRISPR与RNAi之间可能存在着某种共性,而杜德纳的课题组当时主要的研究领域正是RNAi。CRISPR有着与RNAi相似的功能。对于杜德纳来说,CRISPR这一研究课题的诱惑力实在是太大了。杜德纳于是开始寻找相关线索。在接下来的几年中,杜德纳和同事发现,CRISPR有点像人类的免疫系统,能够记录曾经入侵的病毒的遗传信息,并储存起来,形成“记忆”。

2011年3月,杜德纳前往波多黎各首府圣胡安参加美国微生物学会会议。在这里,她第一次见到了法国微生物学家、遗传学家埃马纽埃尔·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)。两位科学家在交流时发现,两个实验室都在研究CRISPR,并且沙尔庞捷刚开始研究CRISPR系统里面的一种特殊蛋白质--Cas9。沙尔庞捷首先提出了合作。杜德纳派出了资深的博士后Martin Jinek和夏彭蒂耶一起工作。

合作也许是科研最好的催化剂。几个月后,她们就弄清楚了CRISPR系统中Cas9的工作原理。她们很快发现,细菌CRISPR系统里的RNA能引导Cas9剪掉任一特定的DNA序列;通过探索实验发现了原初的完整的生物学现象,提出了理论解释,揭秘了这种现象的机理,并利用这种生物学机理发明了一种崭新的基因编辑新技术,并且,这种方法在很多物种的细胞中都能工作。他们意识到,一项新的基因编辑技术诞生了!它最大的意义在于对 DNA序列进行非常精准的编辑,用打靶来作比喻,通过它可以“指哪儿打哪儿”。和以前的技术相比,它简单、易学、廉价,大大地降低了入门门槛,更重要的是它的打靶效率也更高,可以同时对多个靶点进行靶向的编辑和修饰。

这项研究在《科学》杂志发表之后,立即引起了全球性的关注。与其他基因编辑技术相比,CRSIPR操作简单,成本低廉,并且无比高效,因而很快就在世界各国的生物实验室中得到了应用。 CRISPR-Cas9使科学家能够以空前的效率和精度,重写包括人类细胞在内的任何生物体中的DNA。CRISPR-Cas9的突破性功能和多功能性为生物学,农业和医学领域带来了新的革命。它不仅彻底改变了基础科学,可以创造新型作物,还能开创性新的医疗方法;特别是为开创新的癌症疗法做出了贡献,使治愈遗传性疾病的梦想成为现实。

有人认为,2020年诺贝尔化学奖是“掐头去尾留中间”,即没有授予初创者,也没有青睐扩展者,而是授予最关键最核心者。CRSIPR的最初发现者是日本学者Yoshizumi Ishino,最先认识到CRSIPR的重要性的是西班牙的微生物学家Francisco Mojica,把该技术扩展到了人类疾病的应用是张峰和乔治·丘奇(George Church)。哈佛医学院的丘奇对此做过一个十分中肯与精辟的分析:沙尔庞捷和杜德纳是做出了发现(“made a discovery”),这是诺奖委员会更看重的,而他和张峰可称之为发明家(“inventor”)。对于张锋,丘奇认为他还年轻,非常具有创造性,将来还会有机会。

如果说卡彭蒂耶和杜德娜发现了一座金矿,那么张锋就相当于是最先找到了这个金矿中的金子。2012年6月杜德纳首先在线发表了有关CRISPR技术的论文,并在此之前1个月率先提交专利申请;而布罗德研究所的张锋等人后来居上,虽然论文发表和专利申请晚了一步,但七个月后提交专利申请的张锋却先拿到了专利授权。他们首次证明CRISPR技术能应用于人类细胞的基因组,并获得了CRISPR技术的第一个专利。美国专利商标局(USPTO)在2017年2月15日判定:CRISPR关键专利仍然归张锋团队所有。张锋表示,杜德纳在她早期专利申请中的预测CRISPR将会对人类细胞有用只是一种泛泛的猜想,而他是第一个证明CRISPR惊人作用的人。

 




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