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MCB群英谱:端粒酶的发现者布莱克本与格雷德 精选

已有 4734 次阅读 2022-1-23 10:53 |个人分类:科学家研究|系统分类:海外观察

MCB群英谱:端粒酶的发现者布莱克本与格雷德

 

2010年2月初,由于按照约翰斯·霍普金斯大学医学院博士研究生 “招生规则”的要求,儿子拟定了8位老师作为面试他的评审委员,格雷德赫然列在其中。这是我第一次注意到格雷德,因为她在4个月前,刚获得2009年诺贝尔生理学或医学奖。自1901年首次颁发诺贝尔生理学或医学奖到2009年,已有195人获奖,只有10名女科学家获此殊荣,2009年是首次由两名女性、并且是一对师生---伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H.Blackburn,1948年— )和卡萝尔·格雷德Carol Greider,1961年-)分享这一奖项,其中格雷德是100年来诺贝尔生理学或医学奖最年轻的女性得主。布莱克本现执教于旧金山加州大学,因学术成就卓著曾被美国《时代》周刊评为年度全球最具影响力的100个人物之一。

20世纪80年代,布莱克本与格雷德在MCB完成了“发现端粒酶”这一原创成果。当年,布莱克本是MCB教授,格雷德是MCB博士研究生,获得诺奖时都离开了MCB,她们合作发表论文到获诺奖相距25年。

布莱克本 1970 年本科毕业于墨尔本大学,获得生物化学的学士学位, 1972年获得该大学生物化学的硕士学位,1975 年获得剑桥大学分子生物学博士学位。随后,她奔赴耶鲁大学和旧金山加州大学开展博士后研究工作。在耶鲁开展研究期间,她开始关注四膜虫染色体的复制。她对染色体中端粒的功能非常感兴趣。1978 , 她成为MCB的助理教授, 正是在MCB工作期间, 她做出了有关染色体和DNA 的开创性发现。

有关染色体端粒的研究可以追溯到20世纪30年代。当时,赫尔曼 缪勒 (Hermann Muller)(1938)以果蝇、巴巴拉麦克林托克(Barbara McClintock)(1939) 以玉米为材料各自独立地发现,染色体断裂后所产生的末端之间能够相互融合,而其自然末端之间、自然末端与新产生的断裂端之间不能融合。缪勒将这一特殊的结构命名为端粒 (telomere)  (在希腊语中,词根“telos” 和“meros” 分别是“末端”及“部分”的意思)。

在此后的30多年的时间里,有关端粒的研究近乎处于停顿状态。20世纪70年代初,因发现DNA双螺旋结构而获得诺贝尔奖的詹姆斯沃森(James Watson)提出的染色体“末端复制问题 (end-replicating problem)”。这个问题,也引起了布莱克本的兴趣,她使用了一种特殊的模式生物——四膜虫(Tetrahymena)。1978年,布莱克本和乔·盖尔(Joe Gall)确定了端粒的DNA 序列。细胞每分裂一次,它就会变短一次。但通常端粒却不会,这背后一定有些什么让端粒长度保持平衡的机制。1980年,当布莱克本报告这一结果时,立即得到了杰克绍斯塔克(Jack W. Szostak)的关注----他是2009年与她们师生共同分享诺贝尔奖的第三人。他们合作研究结果有力地证明了端粒对染色体的保护作用。绍斯塔克将四膜虫端粒序列整合进DNA两端,结果DNA在酵母中保住了。这一结果意味着,DNA两端的特殊重复序列——端粒,可以守护整条DNA。那么,细胞里究竟存在什么神奇的物质,可以给DNA的末端加上端粒?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。此时,布莱克本的学生卡罗尔·格雷德出场了。

1983年,格雷德以优异成绩大学毕业,获得圣巴巴拉加州大学的生物学学士学位。 同年秋季,22岁的格雷德在MCB开始她的博士研究生生涯。在通过两个实验室轮转后,1984年4 月,在第三个轮转,进入布莱克本实验室。格雷德面临的科学问题是:如果知道端粒随时间变短,那它们又是怎样重新变长呢 ?当时主要有二种观点,一种认为由遗传重组实现;而另一种则认为由尚未鉴定的酶负责。布莱克本坚持后一种观点,问题是能否将该酶鉴定成功。格雷德义无反顾地接受了这个挑战。对于一位二年级的博士研究生而言,找到这个酶是一件非常艰巨的任务。科学研究不仅仅需要勇气,而且还需要执着的科学精神和严谨的科学态度。在随后的时间中,格雷德平均每天工作12小时,此外还要弥补自己在DNA 克隆技术方面和其他实验技术方面的不足。布莱克本与格雷德精心讨论设计实验,用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育,试图在体外检测到这个“酶”活性,看到端粒的延伸。1984年底圣诞节来临之际,格雷德打开暗盒曝光x光片,终于清楚地看到了“酶”活性。在测序胶的同位素曝光片上,端粒底物明显被从新加上了DNA碱基,而且每六个碱基形成一条很深的带,与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合。格雷德发现了端粒确实能被某种酶延长,从而避免了端粒的损耗。由于该酶具有添加端粒重复序列的功能,与末端转移酶类似,因此她们师生俩将其命名为“四膜虫端粒末端转移酶”,考虑到这个名字过于冗长和绕嘴,因此1987年被简称为端粒酶(telomerase)。

依据科学的严谨性, 格雷德和布莱克本进一步去证实这个结果不是由于潜在人为因素造成的假阳性,在排除所有可能因素后,1985 年6月他们确信这个结果真实可靠,写出师生合作的论文发表在1985年底的《细胞》杂志上,就是这篇论文使这对师生有资格分享诺贝尔奖。截至到共同获得诺奖前夕,两位师生被引用最多的论文就是她们在MCB合著的“IDENTIFICATION OF A SPECIFIC TELOMERE TERMINAL TRANSFERASE-ACTIVITY IN TETRAHYMENA EXTRACTS”(CELL, GREIDER CW, BLACKBURN EH ,43 : 405-413,1985 ),被引用1300次。这篇论文就是她们师生同获诺奖的主要依据。在随后的2年博士课题研究中,格雷德对端粒酶进行了进一步的纯化和深入研究,发现酶由蛋白质和RNA 两部分构成,其中的RNA 发挥了末端延长时的模板,而蛋白质具有逆转录酶活性。除了1985年的那篇论文之外,这对师生还有两篇合作论文。一篇发表在1987年的《细胞》上,被引用485次,平均引用次数/年为22.05。另一篇是1989年《自然》杂志的论文,被引用781次,平均引用次数/年为37.19,这三篇论文都是格雷德博士期间的研究成果,格雷德均为第一作者,都是与导师布莱克本两人合作的

1987 年,格雷德获得分子生物学博士学位。1988年,格雷德到位于纽约长岛的冷泉港实验室做博士后,继续进行端粒酶的研究工作。博士后结束之后,格雷德留在冷泉港实验室成为一名助理研究员(相当于助理教授)专职做研究,开始与加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)的哈雷(Calvin Harley) 进行合作。哈雷的研究兴趣在细胞衰老,而格雷德的兴趣在端粒,两人的合作将端粒与衰老紧密联系在一起,1990 年,他们的研究表明端粒长度与细胞衰老相关,端粒缩短造成了细胞衰老现象的发生。格雷德还与哈雷合作研究癌细胞中的端粒特征,癌细胞中的端粒酶被激活,这使癌细胞端粒随着细胞分裂不出现缩短现象而免于衰老,相反继续增值,成为不死的“永生”细胞。这些结果对理解衰老发生机制和肿瘤治疗有重要意义。格雷德还发现端粒酶在DNA 损伤和染色体稳定性发挥重要作用。

1990 年布莱克本受聘于旧金山加州大学分校, 是该校莫里斯·赫尔兹斯坦的生物学和生理学教授。 1997年,格雷德离开待了10年的冷泉港到霍普金斯大学医学院任副教授,建立了自己的实验室进行研究。格雷德一方面继续研究端粒酶的生物化学特性,确定了端粒RNA 的二级结构和功能; 另一方面探索端粒酶的遗传学问题,发现端粒酶在生物体中具有功能保守性。格雷德还发现在端粒酶缺乏的情况下可显著减少肿瘤形成。这进一步说明抑制端粒酶是治疗肿瘤的重要策略。格雷德还关注于干细胞与端粒酶的关联, 以小鼠模型来理解端粒酶在干细胞衰竭中的作用, 这有利于对有机体衰老和端粒关联的更清晰理解,将端粒酶研究应用于临床。

格雷德对端粒酶生物化学和生理功能的研究极大拓展了端粒研究领域,加深了人们对细胞衰老、死亡和癌症发生等分子机制的理解,为端粒酶的临床应用奠定了基础。到霍普金斯大学的第二年,1998年,还是副教授的格雷德获得了北美医学界极富盛名、有诺贝尔奖“预报”美誉的Gairdner 基金会奖。1999 年,格雷德在霍普金斯大学医学院升为分子生物学与遗传学系教授。2003年起,格雷德成为约翰霍普金斯基础大学医学学院分子生物学与遗传学系的Daniel Nathans 讲座教授和系主任,同年成为美国科学院院士与美国人文与科学院院士。2006年,格雷德与布莱克本、绍斯塔克共同摘取艾伯特拉斯克基础医学研究奖(Albert Lasker Medical Research Award for Basic Biomedical Research),即美国医学界最高奖项。许多艾伯特拉斯克奖获得者日后成为诺贝尔奖得主。

 

 

 

 




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