这里主要是把笔者最近发表的一篇论文[1]作一介绍。笔者的论文认为，导致肿瘤、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病(AD)等衰老性疾病的主要病因在于骨髓，但由于骨髓干细胞衰老与免疫衰老和肿瘤关系并非新理论，因此，这里只重点介绍AD发病机制与骨髓干细胞的关系，为彻底治愈AD提供了新思路。

2000年到2017年间，33家顶级制药企业累计在阿尔茨海默病(AD)领域投入超过6000亿美金的研发费用，平均每天研发费用高达1亿美元左右，仅2017年一年的研发费用就高达714亿美元，但100多种药物临床还是失败了[2]。

为什么AD这一领域的药物临床试验会屡屡失败？笔者认为AD可能无药可救，研究方向错了，投再多钱也没用。AD药物发现基金会（ADDF）在2021年的阿尔茨海默病临床试验会议期间发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》也释放出一个信号：AD无药可救，专注于Aβ和Tau的药物研发时代已经过去啦！需要一个全新的理论[3]。

导致治疗AD药物研发屡屡失败的一个主要指导原因是β-淀粉样蛋白(Aβ)假说，该假说认为Aβ沉积在大脑中是导致AD的主要原因，因此，制药公司就想方设法去研发清除Aβ的药物。

那么，导致AD的Aβ假说到底是对还是错？

2021年，清华大学鲁白教授团队发现[4]，将大鼠App(淀粉样前体蛋白)基因的Aβ42的序列及其周围突变位点序列替换为人类序列，发现是Aβ先沉积后才导致tau病理的产生，并产生神经元凋亡和脑萎缩，说明是Aβ假说是正确的，也就是说，Aβ是有毒的，是导致AD的主要原因，因此必须想办法清除掉Aβ。

2022年，由 Emrah Düzel  教授领导的研究小组表明[5]，只有当淀粉样蛋白负荷也很高时，大脑中的 tau 蛋白负荷才会损害记忆功能。因此，这些发现也支持了旨在清除AD早期大脑Aβ的治疗方法。

用每秒闪烁频率为40次的LED灯刺激小鼠大脑发现，大脑视觉皮层的γ波频率提高了，可以在1小时之内消除小鼠海马体中40%-50%的Aβ。但在24小时之内，Aβ的水平又恢复到原始水平，说明Aβ可以快速产生[6]。而且随着年龄的增长，机体会同时增加Aβ等错误折叠蛋白的产生和减少对Aβ等错误折叠蛋白的清除，结果导致多余的Aβ等错误折叠蛋白在各种器官组织中沉积。

由于Aβ等错误折叠蛋白会源源不断的快速产生，而药物根本上无法长期保持时刻不停的清除，这就是靠药物或物理方法清除Aβ治疗AD屡屡失败的主要原因，所以说AD无药可救。只有恢复机体自然的降低Aβ等错误折叠蛋白的产生机制和同时增加Aβ等错误折叠蛋白的清除机制才能彻底的根治AD。

虽然诱导Aβ的产生机制众多，但总的来说，个体衰老的过程主要是通过减少有益的东西和增加有害的东西来摧毁生命的。例如，由于衰老的血脑屏障会导致通透性增加，使血液中的微生物和蛋白质等渗漏入脑内引起炎症，由于Aβ有抗菌肽活性，因此增加了Aβ的产生[7]，同时衰老的小胶质细胞会降低对Aβ的清除[8]，这样一增加二降低，就导致了多余的Aβ的产生和沉积。

由于衰老的血脑屏障和衰老的小胶质细胞是由衰老的骨髓干细胞分化和更替的，因此，笔者提出的假说认为，导致AD的主因，归根结底是远离大脑的骨髓干细胞的衰老导致的。该假说认为要治愈AD，至少要移植2到3种年轻的自体的成体干细胞(向骨髓中移植骨髓间充质干细胞和造血干细胞，以及向大脑中移植神经干细胞)。

该假说可为彻底治愈AD等衰老性疾病指明了正确的研发方向，同时减少巨额研发资金的无谓浪费。如果有人愿意投资，笔者就有可能攻克AD等衰老性疾病。

愿人间无病通！-原创：黄必录

参考文献

[1] 黄必录.探讨骨髓干细胞衰老与阿尔茨海默病等衰老性疾病的关系[J].医学理论与实践, ２０２２ ,３５ (６ )：933-935.

DOI：10.19381/j.issn.1001-7585.2022.06.010

[2] New Report Expresses Optimism Over Current State of Alzheimer's Drug Development. Retrieved December 4, 2018, from 

https://www.biospace.com/article/pharma-industry-report-on-alzheimer-s-research-in-the-u-s-cautiously-optimistic/

[3] https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report

[4] https://www.nature.com/articles/s41422-021-00582-x

[5] https://doi.org/10.1093/brain/awab405

[6] Iaccarino HF， Singer AC， Martorell AJ，et al.  Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia[J]. Nature ，2016，540：(7632)230-235.

[7] Senatorov VV,Friedman AR,Milikovsky DZ,et al.Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction[J].SCI TRANSL MED ,2019,11（521):eaaw8283.

[8] Njemini R , Demanet C , Lambert M , et al . Age-Related Decrease in Inducibility of Heat-Shock Protein 70 in Human Peripheral Blood M nuclear Cells[J]. Journal of Clinical Immunology, 2002, 22: 195-205.