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衰老的线粒体学说是错误的

已有 1960 次阅读 2022-4-23 17:38 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

1980年,Miquel等提出了衰老的线粒体学说, 该学说认为, 衰老过程中线粒体活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 生成增加, ROS的积累导致线粒体DNA(mtDNA)、脂类、蛋白质和核酸的氧化损伤, 引起细胞、组织、器官的异常, 最终加速衰老的进程[Miquel J,Economos A C,Fleming J,et al. Mitochondrial role in cell aging [J]. Exp Gerontol,1980,15∶ 579-591.]。


该学说忽略了在亿万年进化过程中,细胞已经具备了一套完善的冗余的防御系统,线粒体损伤是能够克服的。例如,早在上个世纪60年代,Wirget和Hayflick把衰老的细胞的细胞核置换成年轻细胞的细胞核,结果是衰老的细胞恢复了青春,并按年轻细胞分裂次数继续分裂下去。提示,决定细胞衰老的部位是细胞核,突变的线粒体DNA是能够被选择性的清除掉的,线粒体和细胞质组份的氧化损伤是可以修复的。


1998年,笔者提出,导致细胞衰老的原因不在于线粒体DNA突变[黄必录.衰老的机理意义及治疗[M].北京,燕京函授医学院,1998:1054.]。2007年,华盛顿大学科学家证明,线粒体DNA突变不会引起小鼠早衰。


笔者也在2002年在科技日报提出:“异常或失效的线粒体会被溶酶体识别吞食;”[黄必录.我们能长生不老吗[N].科技日报,2002-4-1.]。就是说,突变的线粒体DNA能通过线粒体自噬(mitophagy)的方式靶向清除掉的。2016年11月14日的Nature Communications杂志的论文,来自加州理工学院和加州大学洛杉矶分校的研究小组发现,果蝇可以通过线粒体自噬选择性清除掉肌肉中含有突变的mtDNA的线粒体。2018年5月的《自然 通讯》杂志的论文,美国国家癌症研究所的科学家团队通过3D模型分析发现:乳腺癌细胞转移至其他器官并保持休眠状态后,是通过自噬机制清除突变的线粒体等垃圾确保自身可以长期存活的。


2014年,科学家发现,神经元内损伤的线粒体会选择性排到细胞外,然后被星形胶质细胞摄取后被处理掉。


2012年有研究发现骨髓干细胞能给损伤后肺细胞提供健康线粒体。


1997年,有人发现,在复制旺盛的干细胞中,突变的线粒体DNA会发生复制分离(replicative segregation)现象,使突变的DNA逐渐减少。


2015,whitehead研究所科学家发现,干细胞分化过程线粒体的不对称分配。把缺陷的线粒体多分配给子细胞的祖细胞,把正常的线粒体多分配给子细胞的干细胞,以保持干细胞的健康。


日本筑波大学科学家发现,重编程细胞可以选择性除掉突变的mtDNA,他们得出了与衰老有关的线粒体缺陷并非由线粒体DNA突变累积控制的,而是受限于另外一种形式的基因调控,该研究结果于2015年6月发布在 Scientific Reports杂志上。


2016年5月,由日本理化学研究所凌枫专任研究员、国立精神神经医疗研究中心后藤雄一中心长领导的一个研究小组发现,对线粒体疾病患者异质性状态的细胞注入适量的双氧水,使其产生活性氧(ROS)然后观察mtDNA,发现mtDNA从一个复制点开始发生连续的滚环式复制,多数线粒体基因在直链上形成联体。这些细胞在分裂过程中,从少数的模型形成多数子细胞时内容被拷贝继承,引起线粒体基因的“不平等分配”,从而消除了正常型与变异型混在状况,恢复同质性状态。-原创:黄必录



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1 许培扬

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