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在中国老年病杂志的三篇论文的介绍

已有 2312 次阅读 2022-5-12 11:25 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

中国老年病杂志是早已停刊的正规医学期刊,没上知网。笔者在该期刊总共发了3篇论文:(1)[黄必录,端粒衰老学说具有普适性[J].中国老年病杂志,2006,3(2):101.];(2)[黄必录,个体发育和端粒的关系[J].中国老年病杂志,2008,5(1):57-58.];(3)[黄必录,衰老的生命周期驱动学说[J].中国老年病杂志,2011,8(3):167-185.]。


发表这3篇都需要交版面费,当时笔者很穷交不起,审稿人刘汴生教授帮我先付了(刘教授享有国家特殊津贴),笔者说以后有钱再还给您。2011年,一篇题为“衰老的生命周期驱动学说”的论文稿件由刘教授审稿,由于论文较长,发表后占了19个版面,占用了一本杂志的三分之一版面,为了保证质量,经常要和刘教授互动,刘教授说:“我们会注意改正”。Screenshot_20220504_120120_com.tencent.mtt.jpg


光审稿花了1-2个月之多,途中有一次连续打几天电话问关于审稿问题,刘教授一直都没接,感到大事不妙,后来打开电子邮件一看:“刘教授已于2011年10月10日晚8:30猝死”。当天晚上我一个人躲在被窝里哭成了泪人!Screenshot_20220504_115826_com.tencent.mtt.jpg


为了打消人们对端粒衰老学说持否定态度,于是笔者写了篇题为“端粒衰老学说具有普适性”的评论性论文。介绍如下:IMG_20190102_125058.jpg


由于当时很多人不相信细胞衰老的端粒学说,再加上国外有篇研究论文说小鼠衰老过程端粒没有缩短,使更多人对细胞衰老的端粒学说持否定的态度。但是,笔者研究了“衰老的遗传程序学说”发现一个问题,那就是遗传程序的运行过程必须需要有一个计时装置来做为“时序驱动器”的时钟,以驱动遗传程序的运行。由于蛋白质和RNA是不稳定的,会迅速降解和迅速合成补充上去,因此不具备候选为计时的物质,而端粒DNA又稳定又能随着细胞分裂而缩短,还能在细胞分裂过程复制一份,非常符合计时物质的要求,据此笔者坚信,导致细胞衰老的底层物质就是多拷贝的串联重复DNA的消耗,而端粒DNA正好是多拷贝的串联重复DNA,细胞分裂过程端粒也会缩短一些,因此,笔者认为端粒衰老学说是正确的,具备普适性的。


人类中老年端粒缩短速衰为35bp/年,而目前已知小鼠衰老过程端粒缩短速衰是人类端粒缩短速度的100多倍,有报道达到6420bp/年[https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-020-03658-w]。提示,小鼠衰老与端粒缩短有关。而之前的研究说小鼠衰老过程端粒不会缩短可能是造假或测量误差。


也有研究发现,在缺失TERT或TERC的小鼠中,连续的代际杂交逐渐缩短了端粒,最终在第3代时出现了端粒功能障碍(末段-末段融合),于是又有人认为小鼠衰老与端粒无关。至于为什么要等到第3代才出现端粒长度不足?笔者认为是因为生殖细胞无需TERT或TERC也能延长端粒,从而拖延了端粒的消耗,因为已发现生殖细胞可以通过端粒序列的姐妹染色单体交换途径快速延长端粒。例如,一篇发表在《Nature Cell Biology》杂志上的一篇报道:“卵母细胞和精原细胞的端粒比体细胞短,但通过减数分裂端粒长度会大幅度增加,在端粒酶缺失的小鼠的早期分裂胚胎中发现端粒竟然也会延长,之后胚泡中又重新恢复端粒酶活性,同时伴随着端粒酶活性的增加,端粒却停止了延长。这再次提示,小鼠衰老与端粒缩短有关。


笔者写了篇题为“个体发育和端粒的关系”的论文,是因为笔者很早就想用成熟的体细胞制造出年轻的胚胎干细胞(ESC)。审稿人刘汴生教授在【编者按】中说笔者是“赤脚医生”和“文章可能文字不那么优美,语句不那么通畅”。其实笔者不是医生,是信要寄到医疗站然后由医疗站的医生转交给笔者。笔者为了将论文写的短一点再短一点,作了很多删减,所以语句就不那么通畅。介绍如下:


ESC是一种多潜能干细胞,能分化为各种成体干细胞,对抗衰老非常有价值,1998年,美国科学家成功的培养了人类的ESC。于是笔者和傅文庆教授都设想着如何用成熟的体细胞制造出ESC。2000年6月,笔者看到8日的《健康报》有一篇题为““全能细胞”定向重造心、脑、肾”的文章(作了剪报保存),就产生一个制造ESC方法的灵感,这篇说的是美国科学家从人类胚胎的生殖脊和肠系膜处取了原始生殖细(PGC)胞进行培养,从中得到了多能干细胞,植入小鼠皮下发现这些多能干细胞形成了畸胎瘤,说明PGC经培养后会分化为ESC。由于PGC的DNA是非甲基化的,笔者设想能否用去甲基化酶把成熟细胞的DNA甲基全部清除掉,然后通过培养让非甲基化的DNA重新甲基化变成ESC。后来我把这种设想告诉傅文庆教授,经过一段时间的讨论,傅教授说:“此事事关重大,如果确定与我合作,将放下手头全部工作与我合作”。IMG_20220511_150812.jpg


一开始双方共同对外保密,但几年后还是没有实施,无功而返。于是写了这篇“个体发育和端粒的关系”。从论文中的一个图表可以看到,重编程过程,DNA必须要先全部清除掉甲基,然后端粒也要延长。该图表中的原理,其实就是解析了日本诺贝尔奖获得者山中伸弥在2006年发明的诱导性多潜能干细胞(iPSC)的生成原理。IMG_20190102_124921.jpg


笔者论文发表之后,即2009年,西班牙国家癌症研究中心的一个实验室发现了在细胞重编程过程中端粒的长度增长,这可证明了笔者的理论是正确的。


题为“衰老的生命周期驱动学说”这篇论文较长,共19页,占用了一本杂志的三分之一版面。重点内容包括:IMG_20190102_083907.jpg

(1)再介绍“衰老的遗传程序学说”需要一个驱动器,就象光盘需要光盘驱动器,硬盘需要硬盘驱动器一样;(2)成体干细胞的多向分化潜能的缩减与衰老有关,或者说端粒缩短是导致多向分化潜能缩减的原因。并有试验证据表明可能通过延长端粒来恢复丧失的多向分化潜能,具有很大的实用价值;(3)让个体返老还童过程中,人类衰老个体中来自胚胎发育第10~18周的免疫耐受性记忆T细胞也要一起返老还童,否则会发生严重的致命的自身免疫;(4)端粒结合蛋白TRF1会与端粒DNA结合在一起,障碍端粒酶延长端粒或障碍端粒酶替代途径(ATL)延长端粒。多数端粒酶高表达的癌细胞,端粒却比正常细胞还短一半,与这些癌细胞TRF1高表达有关。在早期卵裂胚胎中有一种称为Rad50的DNA结合蛋白会与TRF1共区域化,此时端粒酶活性虽然丧失,但端粒可通过同源重组快速延长。在囊胚期,Rad50减少,而端粒酶活性增加,但端粒却缓慢延长。在TRF1基因突变的酵母菌中,端粒也获得延长。因此,激活端粒酶时必须同时抑制TRF1才能延长端粒;(5)还提出一种高效便宜的延长端粒的方法,价值无限,要想办法去实验验证;(6)细胞分化的本质是生物学上重大未解之谜,笔者对细胞分化基因选择性表达的本质作了合理的推测。通常认为,导致已分化的细胞的基因选择性表达是由转录因决定的,不同分化类型的细胞有不同的转录因子。但是,转录因子半衰期很短,而且不同类型的细胞有不同的转录因子,那么,这些转录因子是如何选择性表达的?一般认为是DNA甲基化,因为甲基化会沉默基因表达,不同分化类型的细胞有不同的甲基化模式。然而,秀丽隐杆线虫、果蝇和其它双翅目昆虫中都没有或很少有甲基化的DNA,据此笔者推测,细胞分化基因的选择性表达的机制只能与DNA改变有关,比如靠改变基因调节区中某些DNA序列的重复次数或序列反转或插入转座子等元件或扩增基因,因此,被视为无用的重复序列也许可以充当基因开关的作用。-原创:黄必录



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