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显微镜,宏现镜与整体的物理观 (1) 精选

已有 6033 次阅读 2009-4-20 06:32 |个人分类:生物物理-biophysics|系统分类:科研笔记|关键词:学者| 生物物理, macroscope, holim

正如 Thomas Samuel Kuhn 指出的那样, 科学的大发展往往依赖于新的工具的出现。 三百年以前,当伽利略将望远镜指向星空的时候, 他观察到了以前从未发现的天文现象, 从而带来天文学的突飞猛进。 而显微镜的出现, 包括电子显微镜,荧光显微镜, 中子散射仪等, 使得人们可以直接观察到生物体的结构和生命现象的过程, 所以为现代生物学奠定了基础。 生命科学在过去的五十年里, 使用显微镜, 包括X射线和中子散射等工具, 发现了大量的基因编码, 基因表达以及各种新陈代谢涉及的分子结构,生化路径等。 但是, 简单的把这些知识放在一起, 并不能解释生物体的独特功能。 我们是否可以象发明显微镜来观察事物的细节那样, 发明一种可以从宏观上观察事物的相互作用和共同功能的工具/思想呢? 现代物理学的发展, 特别是统计物理与复杂网络的进展, 为这一工具/思想的出现提供了可能, 让我们姑且将它称为宏现镜 (macroscope), 与显微镜(microscope) 相对应。 让我们举一个生物物理中的例子来说明宏现镜的应用。


胰岛细胞发育与宏现镜

Pdx1是哺乳动物的重要器官胰岛的主基因(master gene)。 如果敲出该基因的话, 胰岛细胞将不会出现。 在胰岛发育之前, 相应的发育信号激活 Pdx1, 产生Pdx1蛋白酶。 然后该蛋白酶将进一步激活后继的Ngn3, NeuronD等其他胰岛基因。 如果我们写出一个典型的生物化学方程的话,  这里会有一个反应动力学系数Kp, 即单位数量的Pdx1蛋白酶将激活多少后继的胰岛基因。 Kp在胰岛发育的过程中是一个在一定范围浮动的数值。 那么, 我们如何解释Kp的数值大小呢? 这里有几种完全不同的思路。




一,  我们可以在酶动力学的理论框架中,将Kp的数值表达为一些可以在实验中测定常数的函数。 大家都很清楚, 这是物理中唯象理论的路数。


Fig 1. Protein structure of pdx1
 

二,  我们可以通过X射线或NMR测定Pdx1的蛋白质结构(如上图所示),  由分子动力学甚至量子力学建立Pdx1蛋白酶的计算模型。 通过计算Pdx1蛋白酶和DNA的相互作用,从而得到Kp的数值。

三, 对于分子生物学, 人们往往不关心Pdx1蛋白酶的Kp的数值。 只要弄清楚Pdx1蛋白酶的编码基因, 上游的控制基因和下游的受控基因,  然后画出生化路径的流程图就可以了。

四, 对于分子进化生物学的研究者,  他们会把小白鼠Pdx1蛋白酶的Kp的数值放在基因进化树上来进行研究。 是怎样的基因变异和自然选择导致了目前的Kp的数值出现。



但是真正决定Kp的数值的因素并不能从箭头向下或是时间向前的研究中找到。 如果我们使用宏现镜, 将这里的细节缩小, 在一个更大的范围中考虑这个问题。 我们会发现在该蛋白酶步后继激活的其他胰岛基因中, MafA 和Pax6可以反过来激活 Pdx1。 所以, 真正决定Kp的数值的原因, 在于考虑由 Pdx1, MafA 和Pax6等组成的基因网络, 并且分泌胰岛素的Beta 细胞应该有一个稳定的基因表达。 Kp的数值的计算, 应该对这个有回路的网络建立动力模型, 最后通过Beta 细胞基因表达为稳态的条件得出。

(待续)





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