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Medicine Plus | 甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1的结构及生化基础 精选

已有 2446 次阅读 2024-3-26 11:56 |系统分类:科研笔记

甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1是乙醛脱氢酶(ALDH)家族的一名成员,位于线粒体中,在缬氨酸和胸腺嘧啶的分解代谢途径中起着至关重要的作用。已有研究表明,ALDH6A1的表达失调与多种疾病有关。甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病,由ALDH6A1基因突变引起。此外,ALDH6A1已成为几种严重癌症的生物标志物。针对ALDH6A1结构和生化基础进行的研究,有助于人们进一步了解ALDH6A1以及ALDH家族,并对相关疾病新疗法的研发具有重要意义。

近日,北京协和医院栾晓东博士、张抒扬教授、陈丽萌教授等共同在Medicine Plus发表题为“Structural and biochemical basis of methylmalonate semialdehyde dehydrogenase ALDH6A1”的研究论文,对ALDH6A1的结构和生化基础进行了报道。

研究团队首先解析了甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1的冷冻电镜结构,该结构以四聚体的形式存在,呈“风扇”状,每个“扇叶”形状的单体由NAD+结合结构域、一个催化结构域和一个寡聚化结构域三部分组成,符合经典的ALDH折叠形式(图1)。640 (1).jpg

图1 ALDH6A1参与的生化代谢反应和apo形式的结构

随后,研究团队通过酶活力鉴定实验发现,ALDH2的激动剂Alda-1对于ALDH6A1也有显著的激动效果,而且将ALDH6A1与ALDH2-Alda-1复合物的结构对齐,发现在Alda-1的识别口袋这两个ALDH成员有一部分氨基酸残基在构象或序列上具有保守性。(图2)

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图2 ALDH2以及ALDH2-Alda-1复合物与ALDH6A1的对齐结构及ALDH6A1和Alda-1的酶活力鉴定实验

为进一步探究NAD+在ALDH6A1发挥功能时的作用角色,研究团队通过分子对接的方法得到了ALDH6A1-NAD+的复合物模型,从结构上详细阐释了ALDH6A1与NAD+的互作机制(图3)。该项工作为研究ALDH6A1在体内生化代谢通路发挥作用的分子机制提供了基础,也为其相关疾病的后续研究提供了新的启示。

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图3 ALDH6A1与NAD+的分子对接复合物模型及识别细节

清华大学医学院与北京协和医院联合培养博士研究生苏庚辰,博士研究生琚凯德为共同第一作者,北京协和医院栾晓东博士、张抒扬教授、陈丽萌教授为共同通讯作者。清华大学蛋白质研究技术中心蛋白质制备与鉴定平台、蛋白质化学与组学平台为本研究提供了设备和技术支持。该研究得到了十四五国家重点研发计划、医科院创新工程、中央高水平医院临床科研专项等项目的资助。

了解详情,请阅读全文

Gengchen Su, Kaide Ju, Youwei Xu, et al. Structural and biochemical basis of methylmalonate semialdehyde dehydrogenase ALDH6A1. Medicine Plus 2024;1(1): 100008. https://doi.org/10.1016/j.medp.2024.100008.

期刊介绍

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