前言

侵袭性真菌感染 (Invasive Fungal Infections, IFIs) 不仅为医疗领域带来了高临床死亡率和治疗经济负担，对农作物也造成了重大损失。在临床中发现的、来自环境中的耐药真菌，属于念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属和肺囊虫属的真菌病原体，已显示出显著的抗真菌耐药性。目前，研究人员对新兴念珠菌属的药物类特异性耐药机制的了解仍十分有限。因此，需在临床中创建物种鉴定、抗真菌药敏试验和治疗药物监测实践等抗真菌管理项目，以最大限度地减少耐药真菌的出现。

David S. Perlin 团队在 Antibiotics 期刊发表的综述，总结了与 IFIs 相关的主要真菌的抗真菌耐药负担；讨论了治疗性药物监测和新型抗真菌药物在临床开发后期的临床重要性以及它们在在临床方面潜在的克服耐药的作用。

文章概括

▶ 概况

真菌是生活在地球上最具影响力的真核微生物之一，每年约造成 150 万人死亡和 17 亿人浅表感染。与用于治疗细菌感染的多种抗生素不同，抗真菌药物主要分为三类，包括唑类 (氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等)、棘白菌素类 (卡泊芬净、米卡芬净和安尼杜拉芬净) 和多烯类。目前了解抗真菌耐药的细胞机制和探究新技术的应用对临床实践的影响是解决真菌耐药的重要趋势。

▶ 抗真菌耐药性的流行病学

多年来，念珠菌病、侵袭性念珠菌病和曲霉菌病的流行病学一直被广泛研究。以往的研究中调查了念珠菌属感染的流行病学趋势，其中仅 5 种念珠菌属就占了念珠菌感染病例的 92%——白色念珠菌属、光滑念珠菌属、热带念珠菌属、副扁平念珠菌属和克鲁氏念珠菌属。

▶ 抗真菌耐药性的机制

抗真菌耐药性指真菌病原体对特定种类抗真菌药物产生稳定的遗传变化，进而导致治疗失败可能性增加的现象。抗真菌药物因其药物种类不同和自身的特性，显示出不同的耐药机制。其中，唑类药物是治疗侵袭性念珠菌病的主要药物。一般来说，唑类和棘白菌素对药物靶点的亲和力变化，以及药物靶点和外排泵的过表达是唑类耐药的主要决定因素。图 1 中为念珠菌属和曲霉菌属抗唑的一般耐药机制。

图 1. 念珠菌属和曲霉菌属抗唑的耐药机制。

抗真菌药敏试验 (Antifungal Susceptibility Testing, AFST) 可以反映被侵袭性真菌感染的患者数量、抗真菌药物的使用情况，以及新真菌病原体的出现数量。AFST 旨在为指导最佳的抗真菌治疗提供 MIC 值，并监测本地或国际抗真菌耐药性的出现和流行病学。AFST 的标准化参考方法是根据临床和实验室标准协会 (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) 及欧洲抗微生物药敏测试委员会 (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 的肉汤微量稀释法进行的。

▶ 治疗性药物监测与药物剂量优化

治疗性药物监测 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 用于测量抗真菌药物水平，用于防止耐药性的出现以及用药剂量不足或药物毒性过大导致的不良后果。TDM 的有效使用可有助于防止耐药真菌感染的出现，并促进对唑耐药感染的治疗。而对于需要更高剂量的特定抗真菌药物，仍需对这一策略进行更多的研究。

▶ 优化治疗与物种鉴定

真菌物种对不同的抗真菌药物有不同的反应，因此，物种识别在药物决策实践中起着关键作用，这得到了标准化临床治疗实践的认可。最显著的例子是在高度敏感的白色念珠菌和固有耐药性克鲁氏念珠菌之间观察到的斯塔克唑敏感性模式。

文章总结

念珠菌属和曲霉菌属的耐药性导致感染情况逐渐增多，这对人类健康构成了严重威胁，因为用于治疗 IFIs 的全身抗真菌药物数量仍然有限。在农业和临床方面应采取严肃的抗真菌管理措施，以最大限度地减少全球耐药菌株的出现。AFST、TDM 和准确的物种鉴定是解决真菌耐药的有效方法。因为目前的抗真菌药物种类十分有限以及越来越多的耐药真菌出现，后期临床研发中不得不将目标转向更加新颖作用或机制的新药物，以能进一步解决真菌耐药的问题。此外，作者认为以 HSP90-、PKC-和钙调磷酸酶抑制剂为靶点的辅助药物有可能限制耐药性以减少感染的发生。

原文出自 Antibiotics 期刊

Arastehfar, A.; Gabaldón, T.; Garcia-Rubio, R.; Jenks, J.D.; Hoenigl, M.; Salzer, H.J.F.; Ilkit, M.; Lass-Flörl, C.; Perlin, D.S. Drug-Resistant Fungi: An Emerging Challenge Threatening Our Limited Antifungal Armamentarium. Antibiotics 2020, 9, 877.

Antibiotics 期刊介绍

主编：Nicholas Dixon, University of Wollongong, Australia

期刊内容主要涉及生物化学、化学、遗传学、微生物学和药理学等一般领域的研究。

2021 Impact Factor：5.222

2021 CiteScore：3.9

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Time to Publication：33 Days