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[转载](寇享学术平台)——从火热回归理性,肠道菌群能否成为医学突破前夜的火花

已有 314 次阅读 2021-12-2 12:28 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

从火热回归理性,肠道菌群能否成为医学突破前夜的火花

作者:张成岗(北京中医药大学)


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作者简介

张成岗,北京中医药大学生命科学学院,研究员,研究方向为肠道菌群与慢病防控。


肠道菌群作为寄居在人体肠道内微生物群落的总称,是近年来微生物学、医学、生命科学等领域最引人关注的研究焦点之一。

学界大约在十余年前开始关注肠道菌群领域,在2016年左右出现过一次热潮。

2019-2020年随着新冠疫情的爆发,人们意识到需要重新思考如何处理好微生物与人类的关系,又将大家对肠道菌群和病毒等微生物的关注度有所提高。

随着对慢病的深入研究,肠道菌群的重要性将会越来越凸显出来。但同时,围绕肠道菌群的争议也时常出现。

由此,《科技导报》新媒体就此问题专访了北京中医药大学生命科学学院研究员张成岗,本文对他的观点进行了梳理。

肠道菌群微生态同免疫力息息相关

一方面,肠道菌群有食物消化和营养吸收的作用;另一方面,肠道菌群能够刺激免疫系统,帮助人体形成良好的免疫防御机制,表现为免疫力的增强和提升,对病毒感染具有抵抗力,同时对病原菌也能够形成抵抗力。

胎儿出生后,在人体与肠道菌群终生共生的过程中,有益于健康的肠道菌群不仅能够刺激人体免疫系统的正常发育,而且也被人体免疫系统正确识别为“好的菌群”,这些菌群与人体胃肠道黏膜拥有良好的共生状态,互惠互利、合作共赢。

而其他导致人体生病的微生物则被人体免疫系统识别为“坏的菌群”,会被免疫系统攻击和清除。

婴儿的肠道菌群生长可以分为三个阶段 来源:Nature

拟杆菌门(Bacteroidetes)及厚壁菌门(Firmicutes)是人类肠道内的优势有益菌。

存在于脆弱拟杆菌等肠道共生菌外膜上的部分分子,可有效刺激驻留在结肠壁上的免疫细胞,通过启动免疫保护信号级联机制,激活免疫保护信号通路,诱导结肠中的免疫细胞释放干扰素-β(IFN-β),干扰病毒RNADNA复制而抑制病毒生长,从而保护机体免受病毒感染,同时还能刺激免疫细胞并增强其杀伤力,诱导已感染病毒的细胞的自我毁灭。

拟杆菌属的多种细菌均可启动类似的免疫级联反应,发挥保护人体健康的作用。

脆弱拟杆菌的外膜表面的PSA分子可以诱导IFN-β的分泌 来源:Cell

良好的肠道菌群微生态能够促进人体具有和维持良好的免疫力,形成有效的免疫防御机制,抵御病毒感染,保护人体健康。

而滥用抗生素则往往会导致好菌群和坏菌群都被破坏,从而严重影响肠道菌群微生态的平衡状态,进而影响人体免疫力,导致免疫力下降,抵抗力变差,容易生病如过敏等。

肠道菌群影响新冠症状

正如前文所说,有大量研究表明肠道微生物在调节机体免疫中发挥着重要作用,肠道菌群的变化与局部和全身炎症密切相关,而COVID-19患者的典型临床表现就是肺炎和细胞因子风暴。

同时,有研究证实患者往往存在胃肠道症状和肠道菌群失调的情况,且在重症患者的粪便样本中能够检测到新冠病毒的RNA

用于预测重症新冠肺炎的血液蛋白组生物标志物风险评分(PRS) 来源:medRxiv

2021年初,在香港中文大学的研究人员发表于《消化道》(Gut)的论文中发现,肠道中细菌的种类和数量可能会影响COVID-19的严重程度以及免疫系统对感染的反应程度,微生物组组成的失衡可能与患者持续的炎症症状有关。

通过对粪便样本分析发现,不论是否接受过包括抗生素在内的药物治疗,COVID-19患者同非COVID-19受试者的肠道微生物组之间都存在显著差异,说明肠道菌群可能会影响免疫系统对新冠病毒感染的反应,甚至影响疾病的严重程度和结果。

换言之,失调、紊乱的肠道菌群可能会导致患者在感染新冠病毒以后,持续引发免疫相关的健康问题。

COVID-19与非COVID-19受试者之间肠道菌群的组成差异 来源:Gut

2020年2月4日,在国家卫健委与国家中医药管理局公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中指出“可使用肠道微生态调节剂,维持肠道微生态平衡,预防继发细菌感染”。

来源:国家卫生健康委员会官方微信“健康中国”

微生态制剂是利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备而成,具有维持或调整微生态平衡、防治疾病和增进宿主健康的作用,目前多项研究均肯定了微生态制剂在临床不同领域的应用。目前临床使用最为广泛的微生态制剂是各类益生菌。

李兰娟院士在“四抗二平衡”(抗病毒、抗低氧血症、抗休克、抗继发感染,以及维持水电解质平衡、微生态平衡)的治疗建议中,也明确指出了应用微生态制剂让肠道菌群保持平衡在提高患者的免疫力、预防二次感染中的重要性。

维持和确保肠道菌群的健康状态,对于疫情防控以及治疗新冠患者具有重要意义,对于今后其他传染病的防控有促进作用,尤其是当肠道菌群中以有益菌为主、通过占位效应保护胃肠道黏膜之后,病原微生物引发传染病的风险就能够有所降低。

需要强调的是,尽管已有较多证据表明微生态制剂可以帮助COVID-19患者(特别是重症患者)预防继发感染、调节菌群紊乱、提高免疫功能,但至今尚不清楚微生态制剂是否对新型冠状病毒有直接作用。

另类却管用的粪菌移植

粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)为溃疡性结肠炎、代谢综合征、免疫疾病、精神疾病等的治疗提供了虽然有些另类、然而却管用的选择,目前已用于肝性脑病、难治性移植物抗宿主病、慢性功能性便秘和肠易激综合征等的治疗。

FMT治疗的原理和“播种”类似,直接使用健康人群的肠道菌群作为供体,提供给受体患者的肠道,用于纠正患者肠道菌群的失调紊乱,发挥对疾病的治疗作用。

具体操作通常有三种路径:将供体粪菌(菌液形式)通过肠镜导入到小肠的末端;经过上消化道到达到空肠营养管或经鼻空肠管导入患者十二指肠或更远处的小肠;灌肠。目前也有很多公司在尝试做粪菌胶囊。

2019年曾经出现过,由于FMT而导致患者死亡的事故,因此美国FDA对此类应用叫停,要求FMT实施机构增加对供体菌群的质量控制,以免出现向免疫力低下的患者使用粪菌移植后出现菌血症甚至死亡的严重问题。

所以,尽管FMT有一定的成效,但尚未开展广泛的临床应用。

一般来说,需要进行FMT手术的患者,身体状况本身就已经出现问题,包括免疫力不足、抵抗力下降等。

此时,即便向其提供菌群的供体人员自身拥有正常、健康的菌群,但是给患者提供后,在患者肠道中也会和患者的固有菌群以及患者的胃肠道黏膜之间存在一个“固有菌群”与“外来菌群”相互适应的“磨合期”。

如果患者的身体状态还可以,免疫力能够防止“菌群大战”伤及身体;否则就会出现“城门失火,殃及池鱼”的情况,导致患者身体受到伤害。

同时,由于肠道微生态会受到生活方式、饮食习惯以及是否使用抗生素等的影响,如果要巩固FMT的治疗效果,理论上接受FMT治疗的患者需要按照医嘱在生活方式和饮食习惯等方面的积极配合。

在后续研究和临床应用中需要重点考虑的问题是:供体的粪菌并不一定适合于受体,即存在“菌型匹配”的问题。

因此,在开展临床应用的时候,还需要做进一步研究,例如对接受FMT治疗之后的患者需要进行一段时期的跟踪评价,确保健康受益。

肠道菌群为癌症免疫治疗带来新希望

人体具有良好、健康的免疫力是机体对抗肿瘤、提高肿瘤治疗效率的关键。

癌症免疫疗法作为继化疗、手术治疗和放疗后的“第四种疗法”,在近年来受到了越来越多的关注。

目前已有相当多的研究证实了肠道菌群可以通过影响免疫功能改变机体抗肿瘤能力,在肿瘤的免疫治疗中发挥着重要作用。

登上Science封面的“肠道菌群与癌症”  来源:Science

与传统的癌症疗法不同,免疫治疗通过激活或改造人体免疫系统抵抗肿瘤的固有功能,并使其成为攻击癌细胞的有力武器,而这一过程会受到肠道菌群的影响。

不同种类的肠道菌群会产生多种代谢产物,会通过多种分子机制、细胞机制及免疫机制,引发或调控癌症的发生与发展。

肠道菌群对宿主免疫系统的调节会影响癌症治疗过程中的免疫应答,菌群紊乱容易增加癌症风险。

健康的肠道菌群微生态有利于提高肿瘤的免疫治疗效率,而失调紊乱的肠道菌群则会弱化肿瘤的免疫治疗效果,其中部分原因与失调的肠道菌群会增加人体免疫负担,影响免疫治疗效果的充分发挥。

肠道菌群有可能通过影响免疫能力,对常用的肿瘤治疗策略如检查点阻断剂、干细胞移植、放/化疗和细胞疗法的疗效和毒性有一定影响。

近日,美国国立癌症研究所和匹兹堡大学希尔曼癌症中心合作发表于《科学》(Science)的研究,为基于肠道菌群的癌症治疗带来了新的希望。

在该研究中,研究人员招募了对抗PD-1单药、联合抗CTLA-4或其他研究药物的治疗均无应答的黑色素瘤患者,对他们进行粪菌移植(FMT)联合抗PD-1免疫治疗,然后跟踪临床和免疫结果。

结果发现,通过改变肠道微生物组,可以使对免疫疗法无应答的晚期黑色素瘤患者转变为应答者,对相关的药物产生反应。

粪菌移植(FMT)联合抗PD-1免疫治疗晚期黑色素瘤患者的期临床试验方案 来源:Science

这项研究表明,FMT或许可以改善对免疫疗法不敏感的晚期癌症患者的治疗预后,但仍需要进行更多的研究,以确定在此过程中发挥作用的特定微生物,以及其中的生物学机制。

鉴于肠道菌群与人体健康的密切相关性,使用适合于自身的肠道微生态调节剂(如益生元、益生菌、合生元、后生元等)和膳食干预等方法,改善肠道微生态,对提高免疫力、提高癌症治疗效率具有促进作用。

此外,在确实需要的情况下,也可在医生指导下使用粪菌移植等手段提高抗癌疗效。

理性认识肠道菌群研究热潮

由于肠道菌群背后往往夹杂着商业因素等原因,加之其中也有不少的新知识与此前人们的认知不一致,也很容易引起争议,因此需要科学、理性、客观、谨慎看待。

应当说,在肠道菌群领域的研究中,目前尚未到成熟阶段,很多新发现还在不断出现中,在这种情况下,需要确保科学性和严谨性,有一分证据就说一分话,不可夸大,即便是某种与肠道微生态有关的疗法对于这个人适用,也不可随意地推广到给所有人适用,因为科学研究本身是有边界的。

对此,中科院微生物所王军和厦门大学马永慧等联合提出的关于肠道菌群研究的7大事实和5大倡议,值得大家借鉴、参考:

(1)肠道微生物组是科学研究的前沿,其基础研究及应用转化在全球不断发展;

(2)肠道微生物组参与健康和疾病的发生,但肠道菌群失调只是疾病的一个因素;

(3)肠道微生物组研究仍处于起步阶段,存在混乱及利益冲突,但也存在自净和自律机制;

(4)肠道微生物组研究应遵循规范的伦理原则、避免炒作和包装、积极披露利益冲突并提示安全风险问题、遵纪守法并坚持科学循证原则、积极参加科普教育促进公众参与,从而有利于学界和产业界共同努力,促进肠道微生物组研究和产业转化的健康发展。

当然,在肠道菌群十余年来的发展过程中,从火热到理性的回归,也不排除在目前随着大量数据和科学线索日趋增多的情况下,有可能催生形成新的科学假说和理论,或许有可能成为医学突破前夜的火花,促进人类通过更好地调控肠道菌群而走向健康的新纪元。

肠道菌群今后研究重点

近年来国内外实施的一系列微生物组学计划,已经为肠道菌群领域的发展提供了科学、可靠的数据和土壤,预期相关研究重点如下:

(1)构建不同慢病和肠道菌群之间的关联数据库,促进慢病与菌群相关性、甚至因果性证据的进一步积累,促进人们对慢病发生、发展的深刻理解;

(2)研究针对肠道菌群进行调控的新技术、新方法、新产品,提高慢病防控效率;

(3)结合肠道菌群微生态,深入开展中医药研究,促进中医生命科学和中西医结合的研究与发展;

(4)发展肠道菌群微生态的解析技术,不仅在微生物基因组DNA序列组装等方面取得进步,而且还需要从微生态这一群体水平开展从结构到功能的深入研究;

(5)发展肠道菌群的检测技术即针对肠道菌群的健康体检技术,建立起可用于评价肠道菌群是否处于健康状态、亚健康状态、失调紊乱状态甚至致病状态的理论、方法和技术;

(6)构建通过医学检测评估、可用于粪菌移植的“粪菌银行”“粪菌(生物)样本库”,为临床上开展粪菌移植、提高患者慢病治疗效率提供可靠的供体菌群;

(7)从肠道菌群“生态链”的角度出发,深入研究肠道菌群与动物、植物、菌群、噬菌体等的相互作用关系,有可能对生命起源与进化提供新的启发;

(8)鼓励肠道菌群相关领域科技工作者在科学、合理、客观、可靠的研究过程中提出新假说、新模型、新理论,并进行科学研究和实践论证。


背景介绍:肠道菌群热点研究领域

近年来关于肠道菌群的研究,已经持续成为医学领域中的研究热点,学界已发现众多疾病与肠道菌群密切相关。

(1)肠道菌群与肥胖

如果你的肠道中含有容易导致肥胖的菌群,就很难减重,因为此类菌群很容易促进食物分解消化和营养吸收而导致肥胖,当然此过程也与此类菌群容易刺激和促进人体的摄食欲望密切相关。

如果把胖人的肠道菌群移植给无菌动物,无菌动物也能够快速长胖。相反,如果移植的是瘦人的肠道菌群,那么,接受了菌群移植的动物也会比较瘦。

(2)肠道菌群与免疫

免疫力良好的人群往往具有正常、健康的肠道菌群微生态,而免疫力不足的人群,其肠道菌群微生态往往各有各的问题。

滥用抗生素往往会导致好菌群和坏菌群都被破坏,从而严重影响肠道菌群微生态的平衡状态,进而影响人体免疫力。在人体的免疫保护方面,如何维护好肠道菌群微生态的平衡,已成为重要的研究内容。

(3)肠道菌群与长寿

近年来开展的针对长寿老人的研究发现,其肠道菌群具有不一样的组成部分,如王芳等报道在百岁老人饮食结构中不仅粗杂粮所占的比例高,而且体内的肠道菌群中有益菌的数量也很高,为后续通过向受体人体提供与长寿密切相关的肠道菌群而促进健康长寿,提供了参考依据。

(4)肠道菌群与运动

肠道菌群与运动的关系也被关注,在相关研究和文献综述中也已经能够看到,如有学者发现,运动员与普通人之间的肠道菌群有很大差异,而且这种差异与运动能力密切相关。华中科大宁康等也发现运动员的肠道菌群组成及功能与其体能表现相关。

(5)肠道菌群与中医药

目前有不少研究报道,部分口服的中药是通过作用于肠道菌群之后,生成代谢产物而发挥治病作用的,而并不一定是直接作用于人体。

此外中医所说的脾胃不和、胃胀胃痛、胃炎肠炎等,也多与胃肠道菌群失调有关,目前也是学界的研究热点。

(6)肠道菌群与老年性痴呆(AD)

在肠道菌群失调的情况下,有害菌会代谢产生一些有害物质,破坏肠道粘膜和免疫系统,引起肠道和血脑屏障通透性增加,会刺激促炎性辅助细胞的分化和增殖,进而通过“肠-脑-轴”等影响人体大脑,诱发脑内神经炎症,增加神经退行性疾病的发病风险。

(7)肠道菌群与心理、精神疾病

2013年发表于Cell的一项研究发现,肠道菌群可通过生成具有神经活性的代谢产物而调控小鼠的行为,提示肠-脑相互作用是自闭症发病和治疗的关键环节之一。

临床上也观察到部分自闭症患者有大量使用抗生素的历史,对肠道菌群破坏很大,患者的生活方式和饮食习惯也往往不健康。

(8)粪菌移植

粪菌移植也称粪便微生物移植,或称粪便移植,是一种通过灌肠、胃喉、或口服胶囊等途径,将健康捐赠者粪便菌群转移到患者体内,帮助患者恢复肠道菌落平衡,达到治疗目的的医学疗法,近年来得到了快速发展。

有不少研究证实,粪便移植有助于治疗受艰难梭菌感染的病人,同时该疗法也被应用于自身免疫疾病及神经系统疾病的治疗中,但该技术仍更多处于科研或临床试验初级阶段,需要把控风险。

(9)肠道微生态调节剂

学界发现可以通过向人体直接补充益生元(膳食纤维、植物多糖等)以及能够耐受胃酸的益生菌(如使用肠溶胶囊制剂)等方式,促进肠道菌群微生态的改善,从而发挥健康促进作用。后生元是益生菌经加工处理后的益生菌代谢物成分统称,也被证明具有改善肠道菌群微生态的作用。

(10)肠道菌群与人体饥饿感

这是本实验室近年来的研究工作,主要是发现人体的饥饿感可能起源于肠道菌群。我们通过大量临床研究发现向肠道菌群提供其所需要的人体不吸收的食物,即可减少或消除人体饥饿感,在只饮水无需摄食的情况下可正常作息一周以上,具有良好的生理性减重效果。

(11)肠道噬菌体

肠道病毒(噬菌体)也是生活在肠道中的一个十分庞杂的微生物世界,可通过对肠道菌群产生作用进而影响人体。目前学界对肠道病毒的了解有限,有学者正在研发通过噬菌体针对病原微生物或有害菌进行调控的技术即噬菌体疗法,有可能形成噬菌体药物,通过抑制或杀灭有害菌,发挥对感染性疾病的治疗作用。


原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/DrT-mcAUjwj0bO2rO_oX2g 

文章于2021年4月14日发表于【科技导报】公众号





https://m.sciencenet.cn/blog-40692-1314815.html

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