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抗衰老神药NMN研究不足市场火爆 精选

已有 4852 次阅读 2022-1-28 10:40 |系统分类:海外观察

随着人类寿命在全球范围内持续增长,寻求解决年龄相关疾病的人数也在增加。烟酰胺单核苷酸(NMN)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的主要前体之一,NAD+是细胞各种关键功能的必需酶,包括代谢、DNA修复、细胞生长和存活。细胞和动物研究以及临床试验的令人印象深刻的结果,推动了价值数百亿美元的NMN补充剂市场

NMN在北美、欧洲和中国越来越受欢迎。2020年全球NMN市场价值为2.53亿美元,预计到20271年底将达到3.86亿美元。但是学术界并不认为这是合理的。华盛顿大学医学院的医生和营养专家Samuel Klein,随年龄增长NAD+减少在啮齿动物中NMN改善了NAD+减少的不利影响,显著改善了几种代谢功能,作为一种膳食补充剂NMN在世界各地销售,几乎没有数据支持它对人体有益。

这篇文章着眼于2015年以来发表的一些NMN学术论文,这些研究评估了对人体新陈代谢和皮肤老化的影响。

一、NAD+很重要

NAD+在线粒体、细胞质和细胞核中大量存在。它是蛋白质添加多聚核糖和sirtuin酶去乙酰化活性所必需的,sirtuin酶在调节细胞生长、能量代谢、抗应激、炎症、昼夜节律和神经元功能等方面都是至关重要的。

NAD+的合成来源包括NMN、色氨酸、烟酸、烟酰胺核苷和烟酰胺。NAD+前体在天然食物中含量很少,如牛奶、蔬菜和肉类。这些前体通过不同的方式进入细胞:NMN可能通过Slc12a8转运体穿过细胞膜,烟酰胺核苷可能通过烟酰胺核苷转运体进入细胞,烟酰胺扩散到细胞内。

NAD+前体的摄取在不同的组织之间是不同的,但在不同的组织中可以观察到NAD+随年龄的下降成人样本中NAD+的平均浓度比新生儿低好几倍。NAD+水平的下降归因于合成的减少和消耗的增加,包括NADase CD38poly(adp -核糖)聚合酶(PARP)的降解。

NAD+水平降低与一系列衰老特征有关,从皱纹到代谢紊乱和神经退行性疾病。此外,老鼠体内各种延长寿命的代谢操作,如运动、热量限制和有规律的睡眠模式,在一定程度上是通过增加NAD+水平来发挥作用的,这进一步支持了刺激NAD+代谢可以帮助延长人类健康寿命,甚至可能延长寿命的观点。

研究人员和药物开发人员正在探索三种主要途径来提高NAD+水平:补充NAD+前体(主要是NMN和烟酰胺核苷)活化NAD生物合成酶抑制NAD+降解。所有这三种策略在人类疾病的小鼠模型中显示出健康益处,但目前仅在人类中探索使用NAD+前体补充剂。

 

二、在动物模型中促进NAD+代谢的好处

用NMN或烟酰胺核苷刺激NAD+代谢可延长小鼠的健康寿命并减轻过早衰老疾病。长期(12个月)口服NMN可抑制年龄相关的体重增加,增强能量代谢,改善胰岛素敏感性,并防止年龄相关的基因表达变化。治疗后,老年小鼠的新陈代谢和能量水平与年轻小鼠相似。

NAD+参与了与神经元存活和功能有关的广泛细胞途径。Evandro Fei Fang是挪威奥斯陆大学抗衰老实验室的一名分子老年病学专家,他一直在研究增加细胞内NAD+的治疗对加速衰老疾病的动物模型的影响。包括阿尔茨海默氏症。与美国巴尔的摩国家衰老研究所的Vilhelm Bohr一起,Fang的团队已经证明,通过刺激神经元DNA修复和通过线粒体吞噬选择性降解受损的线粒体,NMN可以保护神经元免受病理聚集蛋白的伤害,如p-tau蛋白,改善阿尔茨海默病动物模型的记忆力,以及改善表现出加速衰老疾病的动物模型的健康寿命和寿命。这些结果可能表明,保持线粒体质量对于健康老龄化和NMN的重要性,作为一种策略,以防止线粒体功能障碍。

方指出,NMN对神经元的影响并不是直接的。增加细胞内NMN/NAD+比值可能不明智,因为细胞内NMN/NAD+比值的增加会激活SARM1,这是轴突变性的执行者。我们需要进一步研究NMN在神经元中的“好”和“坏”影响,以找出任何潜在的临床益处。

 

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三、从临床前到临床测试

只是在过去的几年里,研究人员才开始在对照随机试验中检验NMN的作用,看看在细胞和动物模型中观察到的效果是否也适用于人类。2016年,庆应义塾大学医学院的研究人员发起了世界上第一个评估NMN对人体安全性的临床研究(UMIN000021309)。他们发现,在10名健康的日本男性中,单次口服NMN(100至500毫克)是安全的,而且能有效地进行代谢,不会引起任何显著的不良反应。参与者在服用NMN胶囊前禁食一晚,然后在随后的5小时内只喝水,直到接受生理检查。

所有剂量均耐受良好。研究人员没有发现胃肠道问题或心率、血压、氧饱和度、体温、视力参数或睡眠质量的变化。此外,血液和尿液样本的分析表明,除了血清胆红素水平升高、血清肌酐、氯离子和血糖水平降低外,服用NMN后没有变化。这些变化都在正常范围内,这使得研究人员得出结论,服用500毫克的NMN是安全的,也是一种缓解人类衰老相关疾病的可行策略。

受这些发现的鼓舞,Klein和同事们评估了NMN对55岁以上11岁女性的代谢影响。选择绝经后的女性是因为啮齿类动物研究表明,女性比男性更敏感,而老年动物比年轻动物更敏感。在这个小型的临床试验中,13名超重或肥胖的绝经后糖尿病前期女性每天口服250mg的NMN,持续10周,而另外12名女性在同一时期每天服用安慰剂。但是除了改善胰岛素肌肉的敏感性外,在啮齿类动物模型中看到的代谢益处没有转化到人类身上。

虽然NMN改善了肌肉对胰岛素的葡萄糖吸收,但还没有观察到胰岛素敏感性增加的其他效果,如降低血糖或血压,减少肝脏脂肪和骨骼肌疲劳。这有几个可能的原因。克莱恩解释说,除了啮齿动物和人类之间的内在差异之外,治疗的剂量或持续时间可能还不够。

在肌肉组织中发现一种效应是非常有趣的,它确实证明了NMN不是惰性的,但根据研究结果提出任何临床建议还为时过早。需要在更多人身上进行更长时间的测试,以确定NMN是否对人类有抗衰老的作用。

有趣的是,两项临床研究都没有发现NMN治疗后NAD+浓度增加的证据。然而,他们确实发现了NAD代谢产物的增加,这表明周转更快。

这些研究没有报告任何不良反应,但是在人身上测试的NMN剂量(高达500毫克)比在老鼠身上测试的剂量要小得多(通常是每公斤300毫克左右;对于体重75公斤的人来说,这相当于22.5克)。克莱恩说:“在10周的时间里,无论是单次服用还是每天服用都没有任何副作用。”

但是科学家警告说,毕竟只研究了25人,如果有小比例的人出现不良反应,也应该引起足够重视。但目前大量应用的情况下还没有听说过任何关于它对人产生不良影响的报道。

四、对抗皮肤衰老

NMN也被认为是解决皮肤老化的潜在方法。最近的一项研究表明,NMN与肠道细菌发酵乳杆菌TKSN041结合可以保护小鼠皮肤免受紫外线B照射的损伤,而紫外线B照射是皮肤过早老化的主要原因。由于NMN的高水溶性,它不能通过皮肤屏障,尽管胃内输送,但观察到这种效果。

日本德岛大学的Yoshihiro Uto一直在研究一种皮肤渗透技术(一种纳米颗粒药物传递系统),该技术允许NMN进入人体皮肤细胞,并观察NMN对成纤维细胞和角化细胞的影响。研究这种方法给NMN输送到皮肤细胞是否可以抑制细胞老化,激活细胞分裂,线粒体活性和透明质酸的产生。

透明质酸是一种天然存在的糖分子,存在于皮肤、眼睛和关节滑膜液中。它能锁住水分,帮助保持水分,提高皮肤弹性和紧致。Uto和他的同事开发了一种含有NMN和一种专有系统的药膏,旨在刺激自噬,消除受损或不必要的细胞成分。他们正在中年人身上测试它的有效性。

五、前方的道路

NMN的开发和交付面临各种挑战。在室温下NMN在水中是稳定的,当灌胃给小鼠时迅速被吸收,导致血浆中NMN的迅速增加。然而,在不同的组织之间存在差异,有证据表明,口服NMN时,肠道微生物组可能会干扰NMN的代谢,并阻止胃肠道吸收。

专家们一致认为,利用高通量方法进一步研究NAD+的内稳态调控以及NAD+及其前体对表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的影响是必不可少的。此外,还需要更多的临床试验来严格建立NMN的治疗和毒性剂量范围。这种试验应包括男性和女性,并在健康和疾病状态下进行。

不幸的是,NMN已经作为一种食品而不是一种受到严格监管的治疗药物出售,所以进行这些试验的动机通常很少。这些研究并不便宜,需要来自政府拨款、基金会或行业的资金来进行更多的人体研究,以进一步评估潜在的治疗效果和含有NMN的产品的安全性,这些产品被营销为具有抗衰老作用,对消费者来说是安全的。

Klein、Fang等人正在继续进行长期服用NMN或烟酰胺核苷的安全性及其对健康个体的影响的临床试验。NMN能否试验正在进行中或尚未公布的结果是一个第二阶段的研究(UMIN000030609)由在日本庆应义塾大学医学院,看着NMN能否的药物动力学和代谢产物,其长期在健康成年人对葡萄糖代谢的影响。另一项研究是在广岛大学进行的,研究长期摄入NMN对健康个体激素水平的影响(UMIN000025739)。这些研究的结果将加深我们对NAD+促进疗法在延长健康寿命方面的潜力的理解。研究NMN对人类的影响,确保含有NMN的产品得到适当的监管和标记,从而使它们的潜在好处可以在更多人身上实现。

 




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2 黄永义 曾跃勤

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