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长新冠的三种假说

已有 2285 次阅读 2022-6-17 08:42 |系统分类:海外观察

 的三种假说

“长新冠”的症状通常包括疲劳、呼吸急促或是脑雾,还可能出现心脏、肺部或大脑并发症,更有可能被迫永久停止全身性抗癌治疗。通过对比研究,确定了新冠长期症状对生活质量、运动能力、心理健康和出院后医疗保健利用存在负面影响。关于长新冠的定义,目前没有形成统一共识。因此研究起来也非常棘手。但是这种因为新冠状病毒感染后,患者长期存在的疾病状态,是确定无疑的。也有人成为新冠状病毒感染后综合征。

目前关于长冠状病毒疾病有三个流行假说。一个是血流控制紊乱学说,认为是病毒导致了内皮细胞等调节血流的细胞,导致组织血流减少。二是认为病毒持续在身体内存在,产生长期破坏作用。三是认为免疫细胞慢性失控学说。这些学说看起来都有证据,也有其一定的说服力。其中第二种病毒持续存在的也有人认为是慢性持续感染,是某些免疫功能障碍者明确存在的现象。这些假说可能都有道理,或者说是长冠状病毒的不同类型。

从未谋面的三位科学家跨越了三个大洲,但有一个共同的重点,这对仍然肆虐的大流行至关重要:破译长新冠病毒的原因,并找出治疗它的方法。

大约两年前,在意大利杰梅利大学医院工作的儿科传染病医生达尼洛·博恩森索(Danilo Buonsenso)开始看到一些儿童,在轻度感染SARS-CoV-2几个月后,仍然呼吸急促,出现严重疲劳和其他症状。他现在怀疑,在其中一些细胞中,控制血液流动的细胞和组织被破坏,血液凝固的倾向被放大。微小的血块是病毒攻击后残留的,或被其后果所加剧,可能会破坏身体的循环,对大脑和关节造成灾难性的影响。Buonsenso:“在一些患者中,我们有一些特定的区域没有血流进来,或者血流减少了。”这就是他们挥之不去的症状吗?“当然,我不能说这就是事实。但这是有道理的。”

在美国,微生物学家艾米·普罗尔(Amy Proal)一直在思考第二种领先的长冠状病毒理论:冠状病毒一直在人体中顽固地折磨着人们,即使在急性感染过去之后。在华盛顿州非营利组织PolyBio研究基金会工作的普罗瓦尔说,研究表明“这种病毒能够在身体的很多部位持续存在”,尤其是神经和其他组织。她最近第三次感染新冠病毒。

在澳大利亚,悉尼新南威尔士大学的免疫学家Chansavath Phetsouphanh正在追踪第三条线索,其动机是长冠病毒患者的血液泄漏:免疫系统甚至在首次检测呈阳性8个月后就失控了。他原以为,在这段时间里,免疫细胞会被激发来抵抗感染,从而平静下来。因此,“这些细胞没有恢复是令人惊讶的,”Phetsouphanh说,他正在努力建立一个国际长冠病毒合作项目。

对于这些研究人员以及探索长冠病毒成因的人来说,解开这一定义仍在演变复杂综合征是一个艰难的、循序渐进的过程。首先,他们必须证明一种可能的因素——如微小的凝块、滞留的病毒或免疫异常——在长冠肺炎患者中不成比例地出现。接下来是困难的部分:证明这些特征(单独或结合)解释了为什么冠状病毒让数百万人失去了以前的自己。

What causes Long Covid? Here are the three leading theories | Science | AAAS

所有人都同意,单独操作是不太可能的。例如,滞留的病毒可能会攻击循环系统,引发血栓或慢性炎症。“我认为这是一个三角形,”Buonsenso说,每个触发器都可能解释,甚至放大其他触发器。最后一个挑战是找到缓解或逆转这些异常的治疗方法,帮助患者感觉更好。在英国,研究人员正在开展一项临床试验,这将是世界上规模最大的临床试验之一,以随机、统计可靠的方式测试潜在的长冠状病毒治疗方法。但还需要更多这样的研究——时间是关键。今年5月,美国疾病控制和预防中心报告称,对近200万人的医疗记录的审查表明,在被诊断为Covid -19的人中,至少有五分之一出现了长冠状病毒的特征。其他研究也发现了大致相似的比率。最近的一些研究表明,接种疫苗的人患病风险较低,但疫苗预防该综合征的能力仍不确定。

对于普罗尔和其他人来说,将这些拼图拼在一起是当务之急。她说:“我认为长冠是一个重大的紧急情况

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一、血管内皮损伤和小凝血块假说

在罗马,Buonsenso正在使用一种复杂的医学成像技术来更好地理解血栓的作用。这种技术被称为SPECT-CT扫描,它结合了两种不同类型的图像:一种是单光子发射计算机断层扫描,它使用一种放射性示踪剂注射到一个人的静脉来提供血液流动的图像,另一种是标准的CT扫描来提供肺结构的信息。通过合并这两部分,医生可以看到肺的哪些部分没有得到正常的血液流动。

到目前为止,Buonsenso已经扫描了11名患有严重长新冠的年轻人的肺部,包括不规则的心率和运动时呼吸困难。其中6名儿童的肺部显示正常。在另外五个肺里,图像令人震惊:在本该是明亮的橙色和黄色的地方,代表着搏动的血液,一个肺几乎完全是蓝色的,表明流量很少。Buonsenso认为微小血凝块或血管内壁的慢性损伤可能会阻碍血液流动20217月,他和他的同事在《柳叶刀儿童与青少年健康》(The Lancet Child & Adolescent Health)上发表了关于这种损害的第一个证据,对象是一名14岁的女孩。

棘手的问题是下一步该怎么办。Buonsenso的病人不符合目前使用抗凝药物来防止血栓或阻止其变大的标准,因为他们的扫描结果上看不到血栓。你要么说,我很抱歉,但我不能做任何研究之外的事情,要么你是一个不害怕的医生,与患者和家人相互信任,共同做出决定,”Buonsenso说。

面对着病重的孩子和绝望的父母,Buonsenso不想再等了。他和他的家人决定尽他们所能。这五名患者现在都在密切监测下服用抗凝剂,这有严重出血的风险。

他对他们的进步感到鼓舞。一些人回到学校,做运动,和朋友在一起。其中两个已经被重新扫描。一名仍然患有症状的青少年没有什么改善。但在另一个病例中,症状已基本消除,图像看起来几乎正常。另外三个将在今年夏天重新扫描。

当然,他不能确定那些好转是因为治疗。这就是为什么他希望获得资源来建立一个包括安慰剂组的Long Covid临床试验。

和其他医生一样,Buonsenso受到了长新冠患者的鼓舞,他们努力游说治疗,并在社交媒体上分享成功和失败。现年34岁、现居巴黎的研究生玛尔塔·埃斯佩尔蒂(Marta Esperti)就是其中之一。2年多前,她感染了COVID-19,没有住院,但几个月后就出现了疲劳、行走时呼吸困难、持续发烧、关节疼痛和其他症状。然而,血液检查和其他医学检查,如肺部x光片,基本正常。埃斯佩尔蒂一直在寻求答案。然后,在2021年春天,我接到了肺科医生的电话,他说,听着,我想让你再做一次检查。’”

埃斯佩尔蒂是欧洲第一批接受肺部SPECT-CT扫描的长冠肺炎患者之一,它看起来就像Buonsenso后来扫描的患病儿童受损的肺部。我的右肺几乎完全是蓝色的,她说。她在推特上发布了这些照片,并被数千人分享。

Buonsenso一样,埃斯珀蒂的医生也认为小血管和小血块的损伤是罪魁祸首。2021年夏天,持续性微凝块的理论得到了进一步的证实,当时南非斯坦林布什大学的生理学家雷西亚·普雷托里乌斯和她的同事在《心血管糖尿病学》杂志上报告说,这种凝块可能会在长冠患者的血液中逗留。她的团队在11名长冠患者中发现了过度凝血的迹象,但在健康人群或用于比较的另一组2型糖尿病患者中没有。

迫切希望在血液中寻找微凝块的临床医生面临的一个挑战是,检测它们是一个费力的过程,尽管Pretorius正在努力使医生更容易获得微凝块。SPECT-CT扫描根据血流异常间接识别血栓。

Pretorius和其他人的工作符合一种新出现的模式,即急性和慢性COVID-19的生物学似乎重叠。在大流行早期,医生认为血栓是早期严重疾病的标志:许多住院患者的肺部、大脑和其他地方都有血栓。即使是病情较轻的人,在感染后的几周内,心脏病发作和中风的风险也会增加。

纽约大学格罗斯曼医学院的急诊医学医生大卫·李认为,这两种疾病”——急性Covid -19长新冠——“没有太大区别。他怀疑微凝块可以解释许多慢性症状。他估计,至少70%的长冠肺炎患者有呼吸问题,至少30%患有自主神经异常,即自主神经系统的异常破坏心率、呼吸和消化功能。许多人会感到疲劳,并出现通常所说的脑雾。李指出,大脑中的微小血块可以解释认知障碍;或者血栓可能会杀死小的纤维神经细胞,导致自主神经失调。

但仍然缺乏微凝块导致长新冠症状的可靠证据。为了了解更多信息,李教授以20名有呼吸道症状的Long Covid患者和20名感染Covid -19并康复的健康志愿者为对象展开了研究。参与者将接受SPECT-CT扫描,看他们是否有肺损伤。如果扫描上的异常是某些长新冠病毒患者独有的,这可能是识别患者子集的一步。

西奈山伊坎医学院的神经生理学家和康复医学专家David Putrino说,我对不同的长新冠理论感到兴奋不已。他正在研究几种可能的机制,以解释为什么感染后症状会持续甚至恶化。现在,他对微凝块假说的热情高涨,这在一定程度上要归功于他与比勒陀利亚等人的合作;该团队有初步数据表明,血液中微凝块的数量与一些长冠状病毒症状的严重程度相关,如认知缺陷。

Putrino目前正在对血浆中有微凝块的长新冠患者进行一项小型研究,测试单采技术(过滤血液并重新注入血液)是否能改善他们的症状。不过,他警告说,任何结果都将是非常初步的。单采疗法可以过滤掉血液中的很多东西,这些东西也可能助长症状。

二、病毒持续存在假说

2021年底,普罗尔坚定了挥之不去的病毒可能是长新冠罪魁祸首的想法,这在一定程度上是因为一项尸检研究吸引了她的注意。美国国立卫生研究院的研究人员在一份预印本中描述了他们对44名感染者组织的分析。大多数人死于COVID-19,但5人有轻微甚至无症状感染,并死于其他疾病。这44个人的体内仍然有病毒RNA,包括大脑、肌肉、肠道和肺部。许多器官也有病毒复制的证据。

这项研究证实,复制的病毒可以持续存在。但它没有关注长时间感染Covid的人,因此很难建立联系。

其他研究正在试图通过与长新冠和其他队列(包括从Covid -19康复的人)进行比较来做到这一点。在一项研究中,因斯布鲁克医科大学的胃肠病学家赫伯特·蒂尔格(Herbert Tilg)开始在肠道中寻找病毒的分子踪迹,肠道是研究SARS-CoV-2的研究人员最喜欢的狩猎场。这是因为,与肺部或大脑等其他器官相比,医生更容易进入肠道,而且肠道被认为比血液更容易窝藏病毒,因为血液往往能更快地清除病原体。

Tilg招募了46名几个月前患过Covid -19的人,其中21人至少有一种长冠症状。所有志愿者都患有炎症性肠病,并安排进行常规内窥镜检查。(大多数患者病情得到缓解。)Tilg使用该程序收集额外的组织样本,并探测冠状病毒的迹象。最重要的是:所有长时间出现Covid症状的人都携带了病毒RNA,在某些情况下,还携带了病毒蛋白质。在那些从急性COVID-19中康复的人中,11人也有病毒的痕迹,而另外14人没有Tilg能找到的病毒。他和同事们在5月份的《胃肠病学》杂志上发表了他们的研究。

我们的论文是一项临床观察,他强调说,并不能证明挥之不去的病毒会伤害人类。也就是说,Tilg对长时间出现Covid症状的人体内存在持续的病毒感到惊讶,而在许多以前感觉良好的感染者中没有这种病毒。

现在,像Tilg这样的研究人员想要了解滞留在肠道等组织储备中的少量病毒是如何运作的。Tilg和西奈山的胃肠病学家和免疫学家Saurabh Mehandru是第一批在COVID-19幸存者中发现病毒持续存在迹象的人之一,他们未能在实验室中从肠道组织中培养出病毒,这将证实病毒正在复制。但这种文化可能很难,即使是在COVID-19的急性病例中。

一个关键问题是,挥之不去的病毒是否会导致长新冠患者的疾病。普罗尔和她的同事们正试图明确地将持续存在的病毒与长时间的Covid症状联系起来,或者确定这个理论是站不住脚的。她正在与MehandruPutrino合作,后者有超过1000名长期Covid患者,这些患者可以参与新的研究。研究小组计划通过结肠镜检查在肠道细胞中寻找病毒,同时也想仔细观察该区域免疫细胞的活动。例如,这些细胞是否处于高度警觉状态,这意味着病毒颗粒引发了它们?梅汉德鲁注意到,在一些患者的肠道中有免疫反应,但他说,这项工作还处于初步阶段。

理想情况下,这种对肠道生物学的深入研究将与临床试验相结合,研究抗病毒药物是否可以战胜长新冠症状。参与者可以在服用抗病毒药物之前和之后进行研究,看他们是否清除了肠道中的任何病毒迹象,以及这是否与症状的变化相匹配。这是我希望看到发生的试验,”Putrino说。

到目前为止还没有,这让Long Covid研究和倡导社区的许多人感到沮丧。马德里格雷戈里奥Marañón医院的艾滋病毒研究员弗朗西斯科·特杰里纳(Francisco Tejerina):“患者真的非常绝望。他在长冠患者的粪便、尿液和血浆中检测到了病毒RNA。他担心人们自己进行治疗试验,包括抗病毒药物,这些疗法可能是无用的,甚至更糟,是危险的。他们现在就想要一些东西,他说。我明白。

三、免疫系统持续激活假说

随着对血凝块和病毒碎片的研究日益深入,第三条轨道既与这些主题相交叉,又自行侵入:免疫系统。一些研究人员认为,免疫系统可以帮助将不同的观察结果结合在一起。Phetsouphanh说,其中一种观点是,在一些COVID-19患者中,由于冠状病毒攻击而加速和不稳定的免疫系统可能无法将自身重置为闲置。 

为了测试这一点,他和同事收集了31名长冠患者的血液,这些患者在感染至少3个月后都出现了疲劳或其他特征症状,并分析了几十个免疫标记物。我们不确定我们会发现什么,”Phetsouphanh说。结果是惊人的。该团队今年1月在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上报告称,基本上,长冠肺炎患者的免疫系统一直处于高度戒备状态。

通常会招募其他细胞进入感染部位的白细胞被高度激活,这可能解释了为什么患者的干扰素水平在感染8个月后会飙升,干扰素是身体用来对抗入侵者的蛋白质。参与者也缺乏灭活的T细胞和B细胞,这两种细胞通常在等待对抗病原体的指令。总的来说,这意味着慢性炎症,这可能会导致一系列健康问题。

Phetsouphanh和他的同事还发现,这些免疫信号对他们的长冠状病毒队列是独特的:它们不会出现在感染病毒但康复的人,或那些感染了不同冠状病毒的人。

在感染SARS-CoV-2很久之后,其他群体也发现了无数免疫系统异常。今年1月,耶鲁大学医学院的免疫学家岩崎明子(Akiko Iwasaki)、斯坦福大学医学院的神经科学家米歇尔·蒙杰(Michelle Monje)以及他们的同事在一份预印本中报告称,将冠状病毒注射到老鼠的鼻子里以模拟轻微感染,老鼠的大脑出现了炎症,并失去了髓鞘,髓鞘可以隔离神经,帮助它们传递信号。在老鼠的大脑中,炎症侵袭了大脑,尽管研究人员在那里没有发现病毒。此外,当研究小组比较了48名有认知障碍的长新冠患者和15名没有认知障碍的Long - Covid患者的血液样本时,他们发现第一组的炎症标志物水平更高,这表明慢性炎症可能驱动这些神经症状。

Iwasaki合作的Putrino说,这样的工作凸显了我们对免疫功能知之甚少。像她这样的工作打开了免疫标记物的世界,这些标记物不是标准血液测试的一部分,但可能对了解该综合征至关重要。

研究人员越来越希望调整他们对长冠肺炎患者的分类方式,根据症状、生物学或两者兼有区分子集。在某种程度上,我们面临的最大障碍是我们给它起了一个名字,我们给它起了长冠状病毒的名字,这意味着它是一种疾病,马斯特里赫特大学的医生和心脏病研究员Chahinda Ghossein说,他是荷兰一项有1.5万名患者的长冠状病毒研究的共同负责人。所有正在进行的研究都表明,事实并非如此。

英国将于本月开始招募患者,这是首批确定亚组的大型努力之一,部分是通过测试潜在的治疗方法。该项目名为刺激- icp”(症状、轨迹、不平等和管理:了解长新冠以解决和改造现有的综合护理路径),将招募4500长新冠患者。每个人将被随机分配三种可能的治疗方法中的一种:一种叫利伐沙班的抗凝血药,一种叫秋水仙碱的抗炎药,或者一对抗组胺药,法莫替丁和氯雷他定。(抗组胺药可以抑制一种叫做肥大细胞活化的炎症。)该项目将包括成像以及为生物银行收集血液和组织样本。组织者还可以选择增加三个额外的治疗。

伦敦大学学院的心脏病学家阿米塔瓦·班纳吉(Amitava Banerjee)领导了这项研究,他在伦敦大学学院和弗朗西斯·克里克研究所的同事艾玛·沃尔(Emma Wall)负责监督治疗因素。他们都表示,在向患者大量使用Long Covid疗法之前,在试验中测试它们至关重要。

班纳吉说:“如果你关注社交媒体,你可能会认为我们已经解决了这个问题。他提到了一些轶事报道,称在服用抗凝血剂或抗病毒药物后,长新冠症状大大改善。他说,这些叙述可以提供重要的线索,他强调,与患者一起工作、倾听患者的心声是无价的。(stimulus - icp的每一个组成部分都包括一位患者倡导者。)但是,班纳吉补充说,对于我们所知道的东西,我们必须非常谦虚

他说,经过几个月的拖延,试验已经接近起点,但我们几个月前就应该到了。班纳吉感叹道,治疗急性Covid -19的药物试验进展迅速,而医学领域的长新冠和其他所有东西都在排队

埃斯佩尔蒂的故事强调了要做的工作。她已经服用抗凝血药物一年多了,现在可以工作、游泳、开车和做饭了——这些都是以前不可能完成的任务。但她仍然不能跑步,也不能搬重物,偶尔还会感到疲劳。她在202112月感染了第二轮COVID-19,使她严重虚弱,但在3月底接种第四剂疫苗后,她的情况有所好转。

依然神秘。在她开始服药3个月后再次进行SPECT-CT扫描,尽管她的肺功能有所改善,但肺部没有变化。她说:“我以为我所要做的就是服用抗凝血剂,这样恢复就会很快。埃斯佩尔蒂怀疑,就像剥洋葱一样,她解开了一个引发症状的原因,却又出现了另一个她还无法破译的原因。这是长新冠记录的又一章——研究人员一直在努力改变这种叙事。




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