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新冠重症和老年性痴呆存在共同的遗传基础!

已有 1063 次阅读 2022-9-28 10:36 |系统分类:海外观察

同样是感染新冠肺炎,有的人死了,有的人活着,有的人没有任何感觉,这背后的原因到底是为什么,至今并没有明确答案。最近《自然》杂志发表一篇研究论文,提出一种基因变异体和新冠肺炎病毒感染后的结局有关,而这种基因变异和老年性痴呆或动脉硬化的关系也是非常密切。随着病毒感染毒性的下降,全世界这种病毒的感染比例越来越高,估计已经有千万人死于这一病毒感染,显然这一估计数据并不太准确,甚至有人估计死于该病毒感染的人数远远高于这一估计。设想是否存在一种愿景,这种病毒或许成为一种老年性痴呆和动脉硬化易感人群的天然诊断工具。

从另一个角度考虑,存在这种基因变异的人群由于抗病毒免疫功能比较弱,那么感染其他类型冠状病毒或更多种病毒的几率也大,产生更大危害性的可能性也高。而病毒感染也被一些学者推断为导致老年性痴呆和动脉硬化的一种原因。更进一步联想,抗病毒免疫可能意味着对细菌的免疫功能也比较差,那么这种患者存在更多细菌感染的几率。这样的话,就可以解释这些人患慢性病更多更重的一种逻辑基础。

Common human genetic variants of APOE impact murine COVID-19 mortality | Nature

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的临床结局具有高度异质性,从无症状感染到致死性2019冠状病毒病(COVID-19)。造成这种异质性的因素仍未得到充分理解。

遗传关联研究提示,遗传变异导致了COVID-19转归的异质性,但其潜在的因果机制尚不充分。载脂蛋白E (APOE)基因的常见变异体在全球约3%的人口中为纯合子1,与阿尔茨海默病、动脉粥样硬化和抗肿瘤免疫相关,我们在小鼠模型中证明了APOE基因常见变异体对COVID-19结局的影响,该模型重现了男性性别和高龄增加的易感性。与携带最常见APOE3等位基因的小鼠相比,携带APOE2或APOE4变异的小鼠表现出快速的疾病进展和较差的生存结局APOE2和APOE4小鼠在感染早期表现出病毒载量增加和适应性免疫应答抑制。体外试验表明,APOE2和APOE4的感染相对于APOE3增加,表明不同的结局是由APOE变异体对病毒感染和抗病毒免疫的不同影响所介导的。与小鼠体内的这些发现一致,在英国生物样本库中,APOE基因型与SARS-CoV-2感染患者的生存相关(候选变异分析,P = 2.6×10-7)。我们的研究结果提示,APOE基因型可以部分解释COVID-19结局的异质性,并需要前瞻性研究来评估APOE基因型作为识别不良结局高风险患者的手段。

ApoE的背景知识

载脂蛋白E是一种富含精氨酸的碱性蛋白,人ApoE是由299个氨基酸残基组成,分子量为34145D,含32个Arg和12个Lys存在于血浆的CM、VLDL及其残粒和β-VLDL中均含有ApoE,一部分ApoE在血液中与ApoAⅡ形成复合体。Shore于1973年首先发现ApoE,Rall等于1982年测出ApoE的蛋白质一级结构,其后Taylor建立ApoE的cDNA序列,Breslow 和Zannis首先测出ApoE有3个等位基因异构体以及基因在染色体上的定位。

ApoE生理功能有:①是LDL受体的配体,也是肝细胞CM残粒受体的配体,它与脂蛋白代谢有密切相关性;②ApoE具有多态性,多态性是决定个体血脂水平与动脉粥样硬化发生发展密切相关;③参与激活水解脂肪的酶类,参与免疫调节及神经组织的再生。人类ApoE主要在肝脏和脑组织合成,在其他组织包括单核细胞(含巨噬细胞)也有合成能力。人的肾上腺、卵巢颗粒细胞也能合成ApoE。

ApoE有三种构体(isoform)即E2、E3和E4。有的人只含有一种主要异构体,即为纯合子;有人可含两种主要异构体,即为杂合子。由此可见,人群中可有六种不同的表型。大量人群调查发现ApoE4等位基因的一般作用是可以显著地升高健康人的总胆固醇浓度,使之易患动脉粥样硬化,相反,ApoE2等位基因的一般作用是降低胆固醇浓度,其降低效应是ApoE4升高胆固醇的2~3倍。1993年,Rose研究发现,晚发性家族型AD病人ApoE4频率增多,还发现ApoE4和来源于淀粉样前体蛋白的小多肽Aβ的亲和力很高。1994年,Schacher等人相继报道百岁老人普遍携带ApoE2基因。也就是说,ApoE4容易发生动脉硬化和AD。而ApoE2则不容易发生,且容易长寿。




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