利用细菌感染实现治疗癌症的作用，美国医生威廉·科利根据有癌症患者发生细菌感染后神奇康复的现象，受到启发，于1891年在这方面进行了主动细菌感染治疗癌症的尝试。他研究了47位没有接受治疗却自愈的癌症患者，发现这些人身上有着相似之处：这些患者在患癌期间都感染过细菌。威廉·科利进行了大胆尝试，利用细菌进行“以毒攻毒”的方式治疗癌症。他对一位已经“无药可救”的头颈癌患者注射了化脓链球菌。这位患者竟然奇迹般地康复了。感染细菌毕竟有着极大的生命风险，威廉·科利随后对细菌进行了灭活处理，获得了科利毒素。

科利医生的想法，基本逻辑是利用细菌感染激活免疫系统，免疫系统被激活对肿瘤细胞进行攻击，根据这一思路，发展成为今天红的发紫的免疫疗法。

病原菌和身体并不那么友好，会导致感染和炎症反应。但人体内还有另外一类共生菌，大量研究发现这些细菌对身体健康具有重要作用。有学者考虑，如果将这些人体共生菌进行基因改造，让这些细菌变成能激活免疫功能的疫苗，可否激活免疫系统产生对特定癌症的细菌癌症疫苗。最近这一思路获得了成功，在最近《科学》杂志发表了研究论文。

人类健康依赖于免疫系统和共生微生物群之间精心定制的交流，共生微生物群是天然存在于组织中的多样化微生物群落。几种共生细菌触发抗原特异性T细胞反应，有助于控制组织稳态（1）。这种相互作用能否通过工程共生体来治疗，以针对指定目标产生免疫力？Chen等人（2）通过定制皮肤共生表皮葡萄球菌来表达黑色素瘤细胞携带的外来抗原来验证这一假设。在小鼠皮肤定植后，这些细菌大大加强了生物体T细胞驱动的抗肿瘤作用。这些发现强调了微生物群诱导的对宿主防御的免疫力的更广泛潜力，并为针对无数人类疾病的定制共生细菌疗法打开了新的大门。

Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma | Science

随着对微生物群在最佳组织适应性中的核心作用的日益了解，已经出现了利用这种伙伴关系的策略。这些主要涉及用有益的共生菌或其代谢产物补充宿主（3）。虽然仍处于萌芽阶段，但这种方法很有希望：促进健康肠道微生物群的食品补充剂可以挽救营养不良儿童的关键健康结果，而与人类病理学和治疗反应相关的微生物现已被发现用于癌症、肥胖和过敏等疾病（4-8）。

Designer bugs as cancer drugs? | Science

 图. 通过对皮肤共生表皮葡萄球菌进行基因工程以表达肿瘤抗原，可以诱导强大的效应T细胞反应，而不会在小鼠定植部位引起炎症。当遇到表达相同抗原的肿瘤细胞时，这些T细胞可以被动员到循环中，以全身方式赋予宿主长期保护。

与此同时，人们认识到，个体共生体可以诱导抗原特异性免疫反应，这些抗原特异性免疫反应主要影响组织状态，促进炎症、组织再生和免疫耐受等各种过程，具体取决于上下文（1）。事实上，当应用于小鼠皮肤时，表皮链球菌的人分离株驱动局部增加的CD4（辅助）和CD8（细胞毒性）T淋巴细胞的数量，这些T淋巴细胞通过炎症细胞因子的稳态产生来预防定植组织中的感染（9）。这种抗原特异性反应是否可以全身动员，在整个生物体中实现靶向保护性免疫，直到现在还

Chen等人对表皮链球菌进行基因操作以编码小鼠黑色素瘤细胞上存在的抗原（测试病例卵清蛋白肽或已知的肿瘤抗原）。与非工程化的表皮链球菌相比，这些改良的共生体引起了针对皮下黑色素瘤移植物和肺转移的有效T细胞反应，引人注目地没有引起由抗原表达细菌定植的皮肤炎症。这些“设计者”共生体在治疗应用时（即肿瘤植入后）甚至会阻碍黑色素瘤的进展，并与免疫检查点阻断产生强烈协同作用，以消除肿瘤并提供持久的保护，防止再次激发。因此，共生诱导的免疫可以安全、系统地保护宿主免受所选靶标的侵害（见图）。

是什么决定了有效的共生反应？表皮链球菌介导的保护的核心是强大的T细胞活化。黑色素瘤细胞杀伤需要启动辅助性和细胞毒性T细胞，每种T细胞都会产生促炎细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）以响应肿瘤。其他共生体，抗原和定植位点如何改变这些反应有待将来研究，Chen等人建立的蓝图将是一个有用的指南。

有趣的是，由工程化的表皮链球菌引发的抗肿瘤T细胞进一步显示出从淋巴限制的“中枢记忆”到组织归巢的“效应记忆”表型的转变。仍然未知的是这些T细胞如何被激活，运输和分化为不同的记忆状态的空间和时间动态。野生型表皮链球菌先前被证明在体内平衡期间产生皮肤驻留的记忆T细胞，这在很大程度上仅限于定植位点（10）。这些相同的程序是否被选择来驱动抗肿瘤反应，如果是这样，它们如何被赋予迁移能力？由于T细胞功能与抗原识别的强度密切相关，因此还需要开展工作来确定免疫原性比Chen等人使用的抗原性弱的宿主来源的肿瘤表位是否仍然可以驱动有效的细胞毒性。同样，肿瘤的免疫逃避 - 例如，通过下调抗原处理和呈递机制 - 对于有效部署工程共生细菌至关重要（11）。

Chen等人的发现也提出了宿主对微生物群的免疫力如何划分的问题。工程共生体如何在不破坏定植组织中的稳态的情况下将细胞毒性主要投射到靶位点，例如肿瘤？观察到的安全性和有效性的组合表明，完整的，无炎的组织屏障具有关键作用，这可能会影响微生物影响其宿主的手段和程度（12）。在这方面潜在的中心是上皮细胞，它是宿主与其环境之间的主要界面，以及树突状细胞，它直接在屏障位点采样抗原以激活同源T细胞。尽管两者都携带一系列传感器来检测微生物群，但每种传感器如何调节对相关抗原的细胞毒性尚不清楚。

炎症信号还可以赋予多种屏障成分持久的表观遗传“记忆”，包括免疫细胞和长寿命的屏障上皮干细胞（12）。如何全面协调这种适应，以形成对工程共生的长期免疫力？阐明这些动态将为微生物群定向免疫的正常功能提供重要的见解，以及这可能在生态失调的情况下如何出错，如慢性炎症和癌症（1，3，13）。

最后，尽管Chen等人强调了产生稳健和特异性T细胞毒性的新途径，但工程共生体也可用于指导耐受反应，特别是考虑到某些自身免疫，过敏和慢性炎症性疾病的顽固性。事实上，许多肠道共生细菌可以诱导免疫抑制调节性T细胞（14，15），但这些或其他共生体是否可能被重新用于靶向免疫耐受仍有待探索。

展望未来，可以协调利用表达抗原、细胞因子和/或代谢物的免疫调节共生细菌工具包来治疗人类病理。Chen等人报告的研究结果提出了一种早期但令人鼓舞的策略，通过抗原工程共生来微调对癌症的免疫力，并强调需要继续研究宿主 - 微生物群关系的几个关键方面，这些方面共同可以为更安全，更有效和广泛应用的治疗方法铺平道路。

参考文献

 1. K. Honda, D. Littman, Nature 535, 75 (2016).

 2. Y. E. Chen et al., Science 380, 203 (2023).

 3. M. T. Sorbara, E. G. Pamer, Nat. Rev. Microbiol. 20, 365

(2022).

 4. R. Y. Chen et al., N. Engl. J. Med. 384, 1517 (2021).

 5. B. Routy et al., Science 359, 91 (2018).

 6. V. Matson et al., Science 359, 104 (2018).

 7. C. Depommier et al., Nat. Med. 25, 1096 (2019).

 8. T. Feehley et al., Nat. Med. 25, 448 (2019).

 9. S. Naik et al., Nature 520, 104 (2015).

 10. O. J. Harrison et al., Science 363, aat6280 (2019).

 11. S. Jhunjhunwala, C. Hammer, L. Delamarre, Nat. Rev.

Cancer 21, 298 (2021).

 12. S. Naik, E. Fuchs, Nature 607, 249 (2022).

 13. G. D. Sepich-Poore et al., Science 371, abc4552 (2021).

 14. J. Ochoa-Repáraz et al., J. Immunol. 185, 4101 (2010).

 15. K. Atarashi et al., Nature 500, 232 (2013)