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自体干细胞移植治疗自身免疫疾病【科学】 精选

已有 4921 次阅读 2023-5-6 06:58 |系统分类:科普集锦

自身免疫性疾病影响着全世界数百万人的生活。已经描述了80多种自身免疫性疾病,几乎针对身体中的任何器官,严重程度范围很广。这些自身免疫性疾病的共同点是异常免疫反应攻击身体并造成损害(致病性自身免疫)。一般来说,自身免疫的病因是未知的,疾病过程的机制也不完全清楚。免疫修饰治疗可能包括化学或生物免疫抑制或免疫调节药效果各不相同,通常需要长期使用,随之而来的风险、负担和成本。治疗严重自身免疫性疾病患者的另一种策略是自体造血干细胞移植AHSCT),它已从血液系统恶性肿瘤的治疗中改编而来。AHSCT在自身免疫性疾病中的临床经验和免疫学知识正在扩大,但问题仍然存在:治疗实际上如何工作?自体干细胞移植治疗自身免疫疾病有效,但机制并不清楚

预防和治疗自身免疫性疾病的努力面临严峻的挑战病因未知或知之甚少,病理生理学知识不完整,对疾病的遗传易感性复杂且多基因,环境因素(传染性、化学性、物理性和行为性)可能无处不在,暴露于病原体和临床发病之间的潜伏期可能较长,疾病表型的异质性和病程的变异性使预后复杂化。尽管如此,自身免疫性疾病的治疗已经取得了实质性进展,并且已经从免疫抑制剂药物(例如皮质类固醇和细胞毒性药物)发展到更具选择性的药物,例如抗原特异性耐受或靶向参与疾病过程的单个分子或途径。这些靶向策略的优点是脱靶效应较少,通常具有高耐受性和安全性。疗效取决于靶分子在疾病发病机制中的作用,并受到自身免疫性疾病的复杂性和变异性的限制。在实践中,靶向治疗策略仅对有限比例的患者有效。例如,在中枢神经系统最常见的自身免疫性疾病多发性硬化症(MS)中,标准疗法在实现完全控制疾病[即没有疾病活动度(NEDA)证据]方面的报告疗效率在20%50%之间(1)。

一种对比鲜明的治疗策略AHSCT在设计上是非特异性的:HSCT最初是为了通过在消融化疗后输注供体非恶性干细胞来根除淋巴(白血病和淋巴瘤)或骨髓(骨髓瘤)谱系的癌细胞,无论其特异性畸变如何。由于因果关系、个体变异性和免疫途径冗余的不确定性,这种缺乏特异性适合自身免疫性疾病的治疗。在不清楚哪些免疫成分导致疾病长期存在的情况下,非选择性淋巴和潜在的骨髓消融是一个优势。因此,AHSCT的广谱作用转化为高效率,但缺点是化学和免疫疗法引起的脱靶效应要高得多。风险是前置的,在预处理方案后的几周内最高,包括器官毒性和感染,导致MS中约1%的估计治疗相关死亡率(1)。

AHSCT是一种多步骤的治疗程序,在两个主要的医院阶段实现。第一阶段,通常是几天内的每日住院,包括动员造血祖细胞或干细胞(HPC)的治疗以及从血液中收集它们(见图)。将造血产品冷冻以备后续使用。恢复几周后,第二阶段包括住院,通过化疗和生物疗法进行预处理,以消融所有淋巴细胞,包括致病细胞。此步骤之后立即进行造血产物的再输注,以启动血液和免疫细胞的再生。经过这些治疗和专门的支持性住院护理后,患者的血液和免疫细胞重建其数量并重新建立免疫能力。治疗程序不是针对疾病的,并且相同或相似的方案已应用于不同的自身免疫性疾病。AHSCT方案可以根据其总体强度和对骨髓的抑制作用进行分类。高、中、低强度预处理方案与清髓性和非清髓性效应的梯度相关(1)。

AHSCT非常有效,如NEDAMS中的70%90%1)。尽管高强度治疗方案有望带来更高的疗效和不良反应风险,但缺乏比较数据,最佳治疗强度仍然未知。治疗过程中的不同步骤也可能有所不同:例如,HPC动员到血液中可以单独使用化疗或生长因子来实现血液制品可以纵以丰富HPC的比例,或者可能保持未被选择;消融条件反射可以通过不同的化疗方案来实现抗体治疗(抗胸腺细胞球蛋白或单克隆抗体)可以在预处理方案期间或之后进行,以消耗体内任何成熟的 T B 细胞,这些细胞可能含有自身免疫性疾病介导的细胞,这些细胞可能与自体造血产物重新注入。

最常用AHSCT治疗的自身免疫性疾病是MS,系统性硬化症,克罗恩病和系统性红斑狼疮(SLE)(2)。对于一些自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎,生物疗法从根本上改善了预后,能够维持关节功能和生活质量,因此停止了AHSCT的发展。生物疗法也使很大一部分MS患者受益。然而,对于侵袭性MS患者,标准治疗失败意味着预后不良的高风险,AHSCT的使用继续扩大(2)。

AHSCT的基本原理是用广义免疫消融清除自身免疫性疾病介导的成分,并实现免疫重建,期望导致自身免疫性疾病的改变不会立即或理想情况下永远不会复制。免疫重置或重新启动的概念被提出来类比计算机出现故障时重新启动计算机,如果问题不是由硬件故障引起的,通常会恢复工作秩序。这个类比有助于概念化一种理论,即AHSCT如何从根本上改善并在某些情况下治愈自身免疫性疾病,即使免疫系统是从自体HPC而不是来自健康供体的HPC开始再生的。自体移植的疗效假设该疾病既不是严格的遗传性疾病,例如在染色体或单基因疾病中,也不是传播性的,例如在传染病中。这些假设在自身免疫性疾病中得到满足,最好通过多基因易感性和环境暴露促成的多因素因果关系来解释。由于自身免疫性疾病的病因尚不清楚,因此研究AHSCT后与疾病缓解相关的免疫系统变化是逆向工程致病性免疫异常知识的机会。

自体造血干细胞移植重置自身免疫周期

自身免疫是由遗传易感性、表观遗传变化和环境暴露对免疫系统的影响共同引发的。自体造血干细胞移植AHSCT)清除自身免疫记忆,诱导疾病缓解并可能重置免疫系统。

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AHSCT诱导免疫系统发生实质性和持久的变化。由于适应性免疫反应的潜在异常与自身免疫性疾病有关,因此受到的关注最多。一些研究已经检查了两个广泛的假设来解释AHSCT的作用机制:淋巴消融允许破坏成熟的淋巴细胞,无论其特异性如何,或者新免疫系统的再生覆盖了先前异常免疫激活的任何记忆(即重置)。支持这些假设所需的实验证据应至少包括消融旧的适应性免疫,包括假定的致病成分用新的免疫库重新增殖以及恢复或增强免疫耐受性。最近一项关于AHSCT治疗MST细胞重建的研究表明,尽管一些效应记忆细胞最初在消融过程中存活下来,但幼稚的T细胞库完全更新并最终在循环中扩展(3)。这些数据证实并扩展了早期的工作,证明在 MS 4)、SLE 5) 和系统性硬化症 (6) 中,AHSCT 后幼稚的胸腺衍生 T 细胞扩增。

虽然自身免疫性疾病介导细胞没有精确定义,但研究已经检查了最著名的候选介质。MS 中的促炎效应分子包括干扰素-γ (IFN-γ) 和白细胞介素-17 IL-17),以及 CD4 T 辅助因子 17 T+H17)细胞(7)和产生细胞毒性的IFN-γ–和IL-17CD8 T细胞(8)在AHSCT后基本耗尽。为了估计先前存在的T细胞免疫的总体消融程度和AHSCT后的更新程度,T细胞受体测序分析提供了MS中广泛的T细胞去除和随后的克隆更新的证据,不仅在血液中(9),而且在脑脊液中,也许更相关(10)。+

AHSCT后的B细胞重建已在系统性硬化症(11),SLE5)和MS12)中进行了研究。这些研究汇聚在一起,证明了B细胞过渡和幼稚亚群的再生和扩增。自身抗体与保护性抗体一起消失提示浆细胞耗竭(5),这在抗体介导的自身免疫性疾病中是可取的,但需要重新接种病原体疫苗。将AHSCTB细胞重置效果和长期临床结果与自体CD19嵌合抗原受体(CAR-T细胞疗法进行比较将是有意义的,后者也可实现SLE自身免疫的缓解并且耐受性良好(13)。

免疫调节的改善有助于解释免疫重建后如何维持免疫耐受。在三名青少年风湿病患者中,AHSCT诱导的疾病缓解后,调节性T细胞受体多样性(再生标志物)增加(14)。CD56-亮调节性自然杀伤(NK)细胞的频率增加,具有抑制促炎T的能力H17 TH接受AHSCT后,MS患者已显示1个细胞(15)。总体而言,表明促炎细胞耗竭、T 细胞和 B 细胞更新、克隆库多样化以及 AHSCT 后免疫调节增强的证据为可能的作用机制提供了重要线索。然而,关于这些免疫效应是否与临床结果相关的证据很少。

临床开发中的关键挑战仍然是患者的最佳选择和降低治疗程序的风险。更好地了解AHSCT后的哪些免疫作用对治疗效果至关重要,有可能优化甚至彻底改变治疗方案。正在进行的比较AHSCT与标准疗法的随机对照临床试验(BEAT-MSNCT04047628;STAR-MSEudraCT2019-001549-42)包括机制工作包,以检查免疫测量与临床试验终点的相关性,预计将提供关键答案。

 

  REFERENCES      

1.P. A. Muraro et al., Nat. Rev. Neurol. 13, 391 (2017).      

2. T. Alexander, R. Greco, Bone Marrow Transplant. 57, 1055 (2022).      

3. J. Ruder et al., Sci. Transl. Med.14, eabq1693 (2022).    

4. P. A. Muraro et al., J. Exp. Med. 201, 805 (2005).      

5. T. Alexander et al., Blood113, 214 (2009).      

6. L. C. M. Arruda et al., Blood Adv. 2, 126 (2018).       

7. P. J. Darlington et al., Ann. Neurol. 73, 341 (2013).      

8. S. V. Abrahamsson et al., Brain136, 2888 (2013).      

9. P. A. Muraro et al., J. Clin. Invest. 124, 1168 (2014).    

10. K. M. Harris et al., JCI Insight5, e127655 (2020).     

11. J. Z. Adamska et al., Ann. Rheum. Dis. 82, 357 (2023).    

12. V. von Niederhäusern et al., Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm.

9, e200027 (2022).    

13. A. Mackensen et al., Nat. Med. 28, 2124 (2022).    

14. E. M. Delemarre et al., Blood127, 91 (2016).    

15. P. J. Darlington et al., Front. Immunol. 9, 834 (2




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1 孙颉

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