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慢性疲劳综合征的分子病理基础 精选

已有 2831 次阅读 2024-2-23 07:34 |系统分类:海外观察

慢性疲劳综合征确实是病!

迄今为止对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 的最深入研究提供了这种神秘疾病的复杂观点。ME/CFS 会产生极度疲惫,尤其是在轻度劳累后。许多患者难以找到有效护理,或者医生甚至认为他们的症状是想象出来的。

本周发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的这项新研究证实了ME / CFS无疑是生物学上的,美国国家神经疾病和中风研究所临床主任Avindra Nath说,他领导了这项研究。它揭示了 17 名 ME/CFS 患者与 21 名健康对照组相比的大脑活动差异以及免疫和其他异常。

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伦敦大学学院(UCL)的免疫学家Jo Cambridge说,这篇论文“确实汇集了病情的复杂性”,他在ME / CFS患者中发现了潜在的免疫功能障碍相关迹象。“它突出了你在调查这种疾病时必须考虑的所有事情。

但是,收集这些证据所花费的时间说明了系统地研究ME / CFS的挑战。该研究始于2016年,包括超过75名科学家,耗资超过800万美元。倡导者希望下一步行动能够更快。“这必须是建立更大研究计划的开始,”布莱恩·瓦斯塔格(Brian Vastag)说,他是一名前科学记者,因ME / CFS而残疾,他游说启动这项研究,并亲自参加了这项研究。

招聘是早期的一个挑战。由于感染似乎会引发这种情况,Nath和他的团队只招募了在病毒或细菌疾病后出现症状的患者。他们排除了任何患有其他可能混淆结果的医疗状况的人。他们采访并分析了 200 多人的病历;27人被邀请到美国国立卫生研究院(NIH)进行马拉松式的医学测试。

但其中一些人被证明患有被忽视的潜在疾病,包括癌症、肺栓塞和一种称为肌炎的肌肉疾病,这种疾病会导致虚弱和疲劳。令人惊讶的诊断表明,被告知患有 ME/CFS 的人经常得到不足的护理——这是许多患者已经知道的。“这是对我们医疗系统的巨大控诉,他们不得不参加一项研究,以找出他们的问题所在,”马萨诸塞州总医院的神经科学家Mike VanElzakker说。

参与者在NIH至少花了一周的时间进行“大型检查”,包括皮肤和肌肉活检,脊椎穿刺和能量消耗测量。“我们进行了所有我们能想到的活检和体液,”纳特说。与健康志愿者相比,ME/CFS患者在肌肉组织方面没有差异,可以解释劳累后疲劳。各组的认知和精神测试也相似。

但功能性磁共振成像显示,大脑区域的活动减少,除其他功能外,这些区域有助于控制运动。研究人员认为,大脑信号可能会闪烁停止信号以阻止身体活动 - 类似于疾病迫使休息的方式。 “当我们得了严重的流感时,[我们]无法起床,”伦敦大学学院的风湿病学家乔纳森·爱德华兹说。“这是大脑中的一个中心信号问题,”他说。“你的肌肉没有问题。”

诺瓦东南大学神经免疫医学研究所所长南希·克里马斯(Nancy Klimas)研究和治疗ME / CFS,她说她从这项研究中得到的最大收获是“这是一种大脑疾病。...无法维持能量来自“那个器官。但为什么这种信号持续存在仍然是一个谜。(研究人员无法找到挥之不去的病原体的证据,但这种测试可能具有挑战性。

研究小组发现了两组之间的其他生物学差异,其中许多差异在先前的研究中已经报道过。在其他发现中,ME / CFS患者的心率升高,他们的血压在劳累后需要更长的时间才能恢复正常,这两者都是自主神经系统异常的迹象。一种名为PD-1的蛋白质在患者脑脊液的T细胞中也升高,这表明这些免疫细胞正试图抵抗某些东西,即使没有检测到入侵者。

Nath和他的同事怀疑免疫功能障碍可能导致大脑差异。他建议,旨在帮助免疫系统对抗癌症的药物称为检查点抑制剂,可能会支持疲惫的T细胞。他希望从新一波的 Long Covid 研究中对 ME/CFS 有更多了解;这两种疾病有共同的症状,尽管它们的生物学重叠仍然不确定。

瓦斯塔格现在想知道,考虑到完成这项研究需要很长时间,他多年前支持的研究是否是最好的方法。Vastag 的伴侣 Beth Mazur 也患有 ME/CFS 多年,并于 2023 年 12 月自杀身亡。“她不再希望自己会好起来,”他说。“他们真的需要跟进他们所掌握的任何发现,”他补充道。“患者群体绝望了。”

Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome | Nature Communications

感染后肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (PI-ME/CFS) 是一种致残性疾病,但临床表型定义不明确,病理生理学未知,并且没有可用的疾病改善治疗方法。我们使用严格的标准招募具有匹配对照的 PI-ME/CFS 参与者进行深度表型分析。在众多身体和认知主诉中,PI-ME/CFS 的一个决定性特征是努力偏好的改变,而不是身体或中枢疲劳,这是由于可能与中枢儿茶酚通路失调相关的整合脑区域功能障碍,对自主神经功能和身体调节产生影响。免疫分析表明慢性抗原刺激,幼稚细胞增加,切换记忆 B 细胞减少。外周血单核细胞和代谢途径的基因表达谱的改变与细胞表型研究一致,并显示出不同性别的差异。总之,这些临床异常和生物标志物差异为PI-ME/CFS的潜在病理生理学提供了独特的见解,这可能为未来的干预提供指导。

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是描述持续性和致残性疲劳、运动不耐受、不适、认知主诉和具有重大社会经济后果的身体症状的常用术语。导致疲劳和相关症状持续存在的生理机制尚未确定。免疫1, 生物能量2,3,4,5和生理6据报道,有改动。然而,其中许多发现并不一致,它们的临床相关性和相互关系尚不清楚。因此,目前尚无针对 ME/CFS 的有效疾病修饰疗法,甚至潜在的新疗法的开发和测试也因难以定义病例或通过症状或生物标志物跟踪反应而受到阻碍。

由于缺乏诊断性生物标志物,严格的 ME/CFS 研究的一个主要障碍是病例评估。超过 20 种不同的诊断标准强调了定义 ME/CFS 临床症状内容的困难7.通常的症状是非特异性的,并且与其他疾病重叠,因此错误归因很常见,ME/CFS 通常是一种排除性诊断8.ME/CFS 通常发生在急性感染后,称为感染后 ME/CFS (PI-ME/CFS),某些感染后的估计发病率为 10-12%9,10.PI-ME/CFS 最著名的关联是与 Epstein-Barr 病毒11但随着对 COVID-19 大流行后遗症的全部了解越来越深入,SARS-CoV-2 可能会成为更强的相关性12.

2016 年,美国国立卫生研究院 (NIH) 发起了一项研究 ME/CFS 的倡议。美国国立卫生研究院校内研究部开发了一项探索性临床研究计划,对一组 PI-ME/CFS 参与者和健康志愿者 (HV) 作为对照进行深度表型分析。在 SARS-CoV-2 大流行之前,这项研究招募了一组特征明确的 PI-ME/CFS 患者,并应用了现代广泛而深入的科学措施来描述他们与 HV 相比的生物表型。目的是确定相关的组差异,这些差异可以产生关于PI-ME/CFS发病机制的新假设,并为未来的研究提供方向。组成 NIH 的 27 个研究所中 15 个研究所的超过 75 名科学家和临床医生为这项多学科工作做出了贡献。重要的是,我们制定了严格的纳入标准,其中包括详细的医学和心理评估,以尽量减少诊断错误归因。招募了一个相对同质的人群,其中症状在感染后开始出现。本研究旨在探讨潜在的病理生理机制。参与者接受了多维评估,包括广泛的生理测量、身体和认知能力测试,以及血液、脑脊液、肌肉和粪便的生化、微生物和免疫学测定。开发了测量技术来查询可能混淆结果的体能、努力偏好和失调等问题。对收集的样本同时进行基因表达、蛋白质、代谢物和脂质的多组学测量。本报告总结了这项工作的主要发现,并对其进行了背景分析。

 



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