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控制恶心的脑回路

已有 1063 次阅读 2024-4-19 09:51 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

饥饿感,恶心感和饱腹感似乎由单独的大脑回路控制,在小鼠中发现。

当胃部不适时,没有人愿意吃东西。为了准确确定这种对饮食的厌恶在大脑中的起源,科学家们研究了恶心的小鼠。

该研究发表在3月27日的《细胞报告》上1,描述了一个以前未表征的脑细胞簇,当小鼠感到恶心时会放电,但当老鼠只是吃饱时不会放电。这表明对饱腹感和恶心的反应是由单独的大脑回路控制的。

“通过人工激活这种神经元,老鼠即使超级饿也不会吃东西,”领导这项研究的德国马丁斯里德马克斯普朗克生物智能研究所的Wenyu Ding说。

Ding及其同事怀疑这组神经元参与了处理负面体验,例如感到恶心,因此他们给小鼠注射了一种引起恶心的化学物质,然后扫描了动物的大脑。这证实了当小鼠感到恶心时神经元是活跃的。

轻咬

使用光遗传学技术,该团队人工激活了在实验前几个小时被剥夺食物的小鼠的神经元。当神经元“关闭”时,老鼠就会进食。当研究人员打开它们时,老鼠在进食中途走开了。

研究人员还阻断了饥饿的恶心小鼠中这些神经元的活动,并发现小鼠克服了恶心进食。

了解控制恶心的大脑回路是研究饮食失调的重要组成部分,例如肥胖和厌食症患者的饮食失调,亚利桑那大学图森分校的神经科学家Haijiang Cai说。

之前的一项研究2描述了作者所描述的神经元附近,这些神经元也调节进食,但不区分饱腹感和恶心感。通过他们的研究结果,Ding及其同事表明,这两种体验是由不同的大脑回路控制的。

如果我们能够靶向控制饱腹感的神经回路来抑制食欲,但不会引起恶心,那将是令人兴奋的,”蔡说。例如,这些信息可能有助于控制某些食欲抑制药物引起的恶心。

反过来也可能如此,允许某人在恶心时吃东西。恶心是许多癌症治疗的常见副作用,使患者难以保持适当的营养。

Nausea-induced suppression of feeding is mediated by central amygdala Dlk1-expressing neurons: Cell Reports

 Ding W, Weltzien H, Peters C, Klein R. Nausea-induced suppression of feeding is mediated by central amygdala Dlk1-expressing neurons. Cell Rep. 2024 Mar 27;43(4):113990. 

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进食的动机被饱腹感和恶心等厌恶刺激所抑制。恶心抑制食欲的神经回路机制尚不清楚。中央杏仁核 CeA) 外侧分支的 Pkcδ 神经元抑制进食以响应饱腹感信号和恶心。在这里,我们表征了富集在以 Dlk1 表达为标志的 CeA 的内侧细分 (CeM) 中的神经元。DLK1型神经元被恶心激活,但不被饱腹感激活,并特异性地抑制恶心引起的进食。CeA的人工活化DLK1型神经元抑制饮酒和社交互动,表明在减弱动机行为方面具有更广泛的功能。CeA(英语:CeA)DLK1型神经元形成对许多大脑区域的投射,并通过抑制臂旁核的神经元来发挥其厌食活性。CeA(英语:CeA)DLK1型神经元受到食欲CeA神经元的抑制,但也接收来自多个大脑区域的长程单突触输入。我们的研究结果说明了调节恶心诱导的进食抑制的CeA回路。

生物体为了适应潜在的危险内外因素以求生存,会抑制自身的摄食行为。动物可以通过分泌抑食欲激素来维持能量稳态,这些激素可以抑制食欲。外源性化合物如氯化锂(LiCl)和脂多糖(LPS)也具有抑制食欲的效果。此外,情绪状态如压力和焦虑也能抑制进食行为。中央杏仁核(CeA)参与调控情绪性进食行为,并且在厌恶性条件作用下的进食行为调节中是一个重要的核心。

 

CeA分为囊状、外侧和内侧分区(CeC, CeL, 和 CeM),由多个离散的GABA能神经元组成。CeL接收多模态输入,处理信息,并通过CeM部分产生比例输出,CeM向许多大脑区域有长程投射。先前的研究显示,CeL中由蛋白激酶C-delta(Pkcδ+)标记的一组细胞群介导了多种抑食欲信号的作用,例如饱腹感、恶心和苦味。CeAPkcδ神经元的沉默削弱了这些抑食欲信号引发的进食抑制。在CeC区域,由Calcrl标记的CeAPkcδ神经元通过接收来自外侧旁桥核(LPBN)的降钙素基因相关肽(CGRP)神经元的投射来抑制食物摄入,这些神经元向CeA传递抑食欲和危险信号。CeAPkcδ神经元形成传出投射至床核终纹(BNST),一个与负面情绪有关的脑区,以及至底丘脑核(SI),这是皮层胆碱能神经支配的主要来源。通过投射至SI,这些神经元被认为参与负性强化学习。然而,这两条路径似乎都不是抑制进食行为的主要输出。更可能的是,CeAPkcδ神经元通过抑制局部欲求神经元来发挥它们的抑食欲作用,这就引出了一个问题,即CeA的信息是如何传递到其他大脑区域的。进食的抑制应该涉及许多大脑区域,例如调节食欲的弓状核(Arc)和外侧下丘脑(LH),以及处理厌恶刺激的PBN和丘脑室旁核(PVT),令人惊讶的是,这些脑区并不是CeAPkcδ神经元的输出之一。

 

最近的一些研究使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了CeM中富集的额外细胞类型,例如delta-like非典型Notch配体1(Dlk1)和维生素D受体群体,以及Nr2f2和Isl1群落。许多长程CeA投射与这些分子细胞类型相关,这提出了一种可能性,即这些CeM群落中的一个或多个可能具有抑制食欲的功能。

 

PBN是另一个通过厌食激素诱导抑制食欲的脑区。它充当与食物和水的摄入、伤害反应、不适和厌恶情绪行为相关的感官信息的枢纽,接收来自内感受性和外感受性来源的输入。PBN由超过10种不同的转录定义的谷氨酸能神经元类型组成,表达丰富的不同神经肽和神经肽受体。其中,LPBN中的CGRP神经元对负面内脏刺激做出反应,并将轴突投射到CeA。相反,CeA中的神经元向PBN发送GABA能输入,通常是到LPBN,以介导欲求或奖励行为,包括表达5-羟色胺2a受体(Htr2a)的神经元、前速激肽阳性(Pnoc)神经元,以及表达神经紧张素(NTS)的神经元。

 

当前的研究旨在调查CeA中的特定细胞群体是否能够将信息传递到远处的脑区并有助于抑制进食行为。我们关注了CeADlk1群落,其转录组与CeAPkcδ神经元最为相似,主要位于CeM区域。与CeAPkcδ神经元不同,CeADlk1神经元会被引起恶心的药物激活,但不会被饱腹感激活,它们形成到达许多脑区的长程抑制性投射,并至少部分通过抑制PBN的神经元来减少食物摄入。人工激活CeADlk1神经元会产生厌恶反应,并抑制包括饮水和社交互动在内的正在进行的消费行为。CeADlk1神经元的活动受到CeA内欲求神经元的局部突触前输入的控制。此外,CeADlk1神经元从与感官体验、气味和厌恶刺激相关的大脑区域接收不同的单突触输入。我们的调查揭示了调节恶心引起的进食抑制的关键神经参与者和回路机制。



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1 郑永军

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