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人类基因缺陷规模筛选

已有 3482 次阅读 2014-11-5 07:36 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察|关键词:学者

小鼠等动物基因敲除作为研究特定基因的功能,已经成为生物学的重要研究方法。但是动物研究的结果无法代替人类,对人类的基因进行这样的操作从科学角度当然是最理想的,当然这也是绝对不能许可开展的研究,如果换一个思路来理解这个问题,也许就能解决这个困惑,因为自然界早就已经给我们解决了这个问题。

作为一个物种,人类目前已经拥有非常大的规模,在这一大规模物种中,几乎所有的基因突变类型都会随机发生,虽然许多致命性基因突变自然无法在人类有效扩散,但一些不危及生命的突变会在人群中被保留下来。如果通过全基因序列分析技术,筛选出那些自然发生的特定基因突变人群,并对这些拥有特定突变的人群进行系统研究,将对研究这些人类基因的功能提供重要资料,给治疗某些疾病提供重要线索。这些被筛选出的特定基因突变型,本质上是自然发生的一种基因操作或敲除。上周在亚圣地亚哥召开的美国人类遗传学协会年会上,遗传学家们激烈地讨论这一研究思路。

马萨诸塞州总医院基因学家Daniel MacArthur说:“我们所知道的一切基因数据多是来自大鼠和小鼠的研究,而不是人类。”他的研究团队对9万人基因组中外显子组进行了“撒网”式搜索,最终确定了大约200,000个能导致基因失活的突变。“从茫茫人海中发现人类某种特定失活基因,或被修饰,就能用这些特定人群检验某些研究假说。”

理论上每人都携带大量基因突变,这些突变能使约200个基因单拷贝失活,使大约20个基因两拷贝失活。当然特定基因很少会出现敲除性突变,因此必须用规模非常大的人群才能研究这些基因突变产生的效应。过去科学家一直寻找导致某些疾病的功能缺失突变,如囊性纤维变性就是一种基因突变导致的疾病。

大多数突变不会产生健康损害后果,甚至有些突变还有益于健康。MacArthur的研究团队与其他研究者过去一般只分析基因组数据本身,现在开始挖掘患者的健康数据,以确定遗传突变对健康的影响。MacArthur等对36000多名芬兰人进行的研究,于7月份发表(PLoS Genet. 10, e1004494; 2014);研究发现,缺乏LPA基因的个体不容易发生心脏病。

德克萨斯大学休斯顿健康科学中心Bing Yu在大会上进行报告,她们将1300多名研究对象体内所发现的敲除突变与其血液中大约300种分子检测水平进行比较。研究发现,SLCO1B1基因上的突变与高脂肪酸水平有关,高脂肪酸是心脏病的危险因素。韦尔科姆基金会桑格研究所报道指出,有43个基因失活后可导致小鼠死亡,同样是这43个基因失活的人类却仍然能够存活,并且表面上看来非常健康。

MacArthur等指出,目前有几千种人类基因的功能几乎不为人所知,采用这种手段将有助于揭示这些基因的功能。通过确定哪些基因和生物学通路能够预防疾病的发生,或许能够辅助药物的开发。

现在已经有一类能够阻断PCSK9基因的新药。2000年,科学家在胆固醇水平极高的一个芬兰家庭中发现了这一基因。但很快发现,携带单拷贝PCSK9失活突变的个体,体内胆固醇水平较低,很少会发生心脏病。明年首批PCSK9阻断药物将会上市,估计五年内将达250亿美元的市场。

斯克里普斯转化科学研究所所长Eric Topol认为,目前还存在有数以百计(甚至千计)的、类似PCSK9的案例。通过药物模拟有益功能缺失型突变发挥作用。耶鲁大学生物信息学家Mark Gerstein预言,确定哪些药物可治疗老年病这一问题上,人类基因敲除技术将会发挥较大作用。可想象应该存在这样一种情景,某基因在25岁时能够发挥有益作用,但当你75岁时,该基因就无法有效保护你的健康。

为什么要进行更多基因组测序呢?伦敦癌症研究所医学遗传学家Nazneen Rahman指出,上周公开的人类基因敲除研究资料让人们更容易对这一疑问进行解释。她的研究团队分析了1000名英国人体内的敲除突变,结果发现,突变出现的概率比人们预期的要高许多。

对个体基因组进行测序,以确定引发疾病的病因时,所有被检测出来的突变都是可疑病因。Rahman指出,通过完整地列出此类突变及其健康效应,将有助于研究者们确定疾病的真正突变类型。

为实现这个目的,MacArthur等上周公布了大约63000人的敲除突变信息及相关资料,其他研究者们已经利用这个数据进行了研究。休斯顿贝勒医学院医学遗传学家John Belmont说:“当他们公布数据时,我首先查看那些是与一些严重疾病相关的突变基因,看这些数据库中是否有突变携带者,结果发现确实有这样的携带者存在。”他在数据库中发现有11个携带与马凡氏综合征有关的突变。

这些携带者可能是一些未发病的静息患者,他们可能免受疾病的危害,或者也可能基因测序存在误差,研究者们对那些携带致病突变、但却未发病的个体表现出极大研究兴趣。Belmont说:“我们应当关注这些人。”“他们可能会引导我们研发出新的治疗方法。”

Ewen Callaway. Geneticists tap human knockouts. Nature, 30 October 2014; doi:10.1038/514548a




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