本文首发《解螺旋》

传统肿瘤血管生成理论认为，肿瘤血管生成依赖于宿主内皮细胞，但1999年有学者提出一种不依赖血管内皮细胞的肿瘤循环形成理论，后来根据这一理论开发出治疗恶性肿瘤的新型药物，《科学》最近对这一领域进行了介绍。

传统的肿瘤血管生成理论认为，当实体瘤直径大于2毫米时，需要诱导生成新血管来获取血供，否则肿瘤就会缺血坏死。肿瘤体积小于2毫米的早期生长阶段，没有血管也可以通过扩散获得周围组织的营养和氧气；随着肿瘤体积增大，肿瘤营养和氧气供应不足，会诱导肿瘤细胞释放多种血管生成因子，引起血管内皮细胞形态改变，基底膜及周围的细胞外基质降解，内皮细胞迁移、增殖，血管形成、改建。

1999年美国爱荷华大学Maniotis AJ 等根据对人眼葡萄膜黑色素瘤微循环的研究，首次提出了与经典肿瘤血管生成途径不同，不依赖内皮细胞全新肿瘤微循环形成模式，即血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)的概念。

血管生成拟态的提出对以内皮依赖性血管是肿瘤微循环唯一方式的传统观念提出了挑战，也是对肿瘤血管生成理论的重要补充。在随后的研究中发现不仅葡萄膜黑色素瘤中存在血管生成拟态，在肝癌、双分化肿瘤、前列腺癌、卵巢癌中同样存在，血管生成拟态的存在与肿瘤的生长、分化程度、侵袭性等密切相关。

2000年3月美国犹他州盐湖城一个寒冷的天气，数百名科学家汇集一堂，急切希望见证一场关于肿瘤血管生成观点的辩论会。

新观点来自美国爱荷华大学癌症生物学家玛丽·亨德里克斯（Maniotis的老板），她的团队于1999年发表了一种肿瘤血管新生新观念，提出血管生成拟态理论。

反对方领队是加州大学旧金山分校的肿瘤血管生物学家DonaldMcDonald（唐纳德·麦当劳）教授，他认为玛丽教授的理论是对研究数据的错误解释。

玛丽教授回忆说，当时就好像是一场激烈的拳击赛，你来我往互不相让。这次辩论被这个领域的学者称为“犹他州辩论”。

当时科学家知道肿瘤能诱导正常血管内皮细胞形成供应肿瘤的血管，这种过程被称为血管生成。亨德里克斯团队提出肿瘤细胞自身有时可以形成血管供应管路的血管生成拟态理论研究论文在1999年发表后，可谓是“一石激起千层浪”，支持和反对的声音都很多。犹他州的辩论是第一次公开辩论。

这次辩论最终大家都没有说服对方，亨德里克斯声称她的团队观察到的循环和网络是肿瘤细胞形成的。麦当劳坚持认为这是结缔组织折叠形成的实心结构。

此后这种争论逐渐减弱，亨德里克斯等团队进一步发展了血管生成拟态理论，并利用这种理论建立了肿瘤诊断和治疗的方法。不过有一些科学家仍然不能接受这个理论。

最近血管生成拟态理论面临一个重大考验。第一个基于这一理论的治疗药物正在美国和台湾开展临床试验，如果试验成功，将是对亨德里克斯等17年来一直倡导血管生成拟态理论的一个巨大支持；也给本来寄予厚望的某些血管增殖抑制剂的肿瘤药物效果欠佳提供了一种合理解释。

20世纪70年代，哈佛大学医学院小儿外科医生Judah Folkman提出肿瘤新生血管学说，肿瘤生长依赖于新生血管提供充足营养和氧气，肿瘤生长导致的缺血缺氧会诱发血管形成的观点。根据新生血管学说，Folkman提出阻断肿瘤血管形成饿死肿瘤细胞的治疗理念。

这种观点开始也受到许多学者的打击，并一直没有得到主流学者认可，甚至被嘲讽为“白日梦”。Folkman坚持自己的观点，并致力于说服对这一观点持怀疑态度的学长们，1990年代末血管生成抑制剂成为炙手可热的抗肿瘤药物。Folkman的新生血管学说也成为这一领域的统治理论。诺贝尔奖获得者詹姆斯沃森教授曾经宣布，用Folkman的癌症治疗方法“2年能治愈癌症”。

亨德里克斯认为，如果肿瘤有另一种方式获得血液供应，那么根据过去的血管新生理论开发的药物可能会无法产生作用。关于血管生成抑制剂的临床试验的失败也支持了亨德里克斯的怀疑。尽管一些药物得到美国批准被用于癌症患者，例如阿瓦斯丁和多吉美。但是这些药物往往只能暂时减缓肿瘤生长，肿瘤很快对这些药物产生了耐药性。英国牛津大学病理学家FrancescoPezzella说，证据表明亨德里克斯是正确的。血管生成拟态确实是肿瘤不同于普通组织的独特血液供应方式。