2022年3月1日，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授在Cell Metabolism及Cancer Immunology Research发表综述文章Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging和Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited，详细论述了氨基酸代谢等代谢通路调控T细胞在感染、肿瘤及衰老过程中的重要作用。

一、代谢与表观遗传调控对于T细胞分化及功能至关重要

1. 代谢重编程伴随naïve T细胞向效应及记忆T细胞分化

T细胞接收TCR刺激信号后会以C-Myc依赖的方式上调糖酵解相关基因，而共刺激分子CD28及IL-2受体激活会通过PI3K-AKT-mTOR联合HIF1α通路，促进糖转运体Glut1的上调。同时，氨基酸相关转运体如SLC7A5等上调，促进氨基酸的转运，而亮氨酸，甲硫氨酸及精氨酸的入胞进一步激活mTOR通路，促进了T细胞的活化。与此同时，TCR的激活会促进线粒体生成及电子传递链ETC重要成分细胞色素C氧化酶的生成，而CD28激活则促进了线粒体的融合，并增加了细胞残余呼吸能力及脂肪酸氧化能力的水平。线粒体的活性的增强又与TCR激活后ROS升高相关，过量的ROS由胞内谷胱甘肽（GSH）清除以维持平衡。而GSH的生成有赖于胱氨酸，谷氨酸及甘氨酸的转运及合成。此外，胆固醇是细胞膜的重要成分，在T细胞激活过程中会上调胆固醇酰基转移酶ACAT1，从而促进膜重组。同时T细胞活化中伴随着大量代谢相关酶的产生，如甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH可通过影响ifng mRNA的3-UTR调控其表达，而糖酵解的升高会促进UDP-GlcNAc的产生，这种翻译后修饰的底物对于T细胞激活中的糖基化反应至关重要。

2. 代谢与表观遗传调控共同决定了T细胞命运及功能

糖酵解和TCA产物及氨基酸代谢对于细胞的翻译后修饰及DNA修饰至关重要。如甲硫氨酸充足的情况下，糖酵解会通过一碳循环的方式，促进DNA或RNA甲基化的甲基供体SAM的产生。谷氨酰胺及支链氨基酸酸和糖酵解的代谢产物如醋酸，柠檬酸盐及丙酮酸则会代谢产生组蛋白乙酰化所必须的乙酰辅酶A。而线粒体作为TCA循环及氧化磷酸化的组织中心，则决定了组蛋白或核酸的表观遗传修饰。这些表观修饰对于T细胞的分化也是至关重要的，最近研究表明，在LCMV急性感染模型中，ATAC-seq分析发现T细胞向效应或记忆T细胞转化时，效应相关的基因，抑制性的H3K27me3减少，而开放性的H3K4me3得以维持，从而促进了细胞增殖及分化相关基因的转录。而在naïve T中高表达的基因如Tcf7，在活化过程则表现为其启动子区域H3K27me3水平升高的抑制状态。

糖酵解或醋酸通过调控乙酰辅酶A的水平影响ifng位点组蛋白乙酰化及染色质可及性。最近的ATAC-seq数据也表明细胞的转录网络影响T细胞的命运。比如YY1及NR3C1调控了终末效应及记忆前体T细胞的命运。多梳复合物PRC2也可通过影响组蛋白H3K27me3甲基化修饰调控了CD8+T细胞的扩增及效应T细胞分化。而KDM6B组蛋白脱甲基酶则会影响H3K27me3去甲基化，限制效应及记忆T细胞的形成。

α-酮戊二酸(α-KG,α-ketoglutarate)属于JMJD3组蛋白去甲基酶的共激活分子，其由谷氨酰胺代谢产生，可在T细胞分化中调控染色质的构建及mTOR通路的激活。因此线粒体活性及谷氨酰胺代谢促进α-KG的产生，并进一步向H-KG转化。T细胞激活后H-KG水平增加促进了H3K27me3的沉积，塑造了活化后T细胞的表观状态。全基因组测序发现不同分化类型的T细胞具有不同的DNA甲基化状态，CD8 T细胞中 DNA甲基转移酶DNMT3A的缺失会促进了早期记忆表型的出现。而TET2在TCR激活中会快速上调，TET2的缺失则会促进CD8+T细胞向中央记忆T细胞转化。因此，表观遗传修饰调控T细胞分化表型，而代谢的可获得性又可以决定不同表观修饰的发生。

3. T细胞衰老及耗竭过程中的代谢缺陷

衰老过程伴随着T细胞功能障碍，表现为糖酵解及呼吸能力降低。而耗竭的T细胞则表现出线粒体数量及质量的减弱。衰老与免疫系统改变密切相关，表现为胸腺萎缩、代谢障碍、表观遗传及蛋白质稳态的改变。衰老的T细胞脂质累积，损害T细胞的增殖。且衰老的T细胞活化时一碳代谢不充分，这可能由于线粒体功能障碍导致的。而衰老细胞中神经酰胺累积可能是线粒体障碍的原因之一。衰老个体中记忆T细胞也具有不同于正常记忆T细胞的代谢状态，它保留对IL-15的敏感性及增加的线粒体备用呼吸能力和线粒体融合，但对于TCR信号具有抑制作用。研究发现，线粒体缺陷的T细胞会引起细胞因子风暴而进一步导致衰老。衰老T细胞内PD-1,TOX及颗粒霉素GZMK等表达升高，表明T细胞受制于外界因素而发生代谢的紊乱，进而走向衰老。

4. 衰老时T细胞的表观遗传缺陷

衰老的T细胞会发生一系列表观遗传改变。衰老的CD8 T细胞即使在在年轻环境中仍保持高水平的PD-1和TOX，说明其表观遗传图谱发生不可逆的改变。在衰老的CD8 T细胞中，维护细胞静息状态的染色质更开放，负责信号传导的染色质则处于关闭状态。衰老时总DNA甲基化水平也改变，在干性相关的基因周围常常富集组蛋白超甲基化（如H3K27me3），从而抑制基因表达。另外，由于衰老的T细胞中NAD+和NADH水平低下，进而下调了NAD+介导的组蛋白去乙酰化，这说明代谢失调会干扰表观遗传。衰老的CD8 T细胞的特定启动子的染色质开放程度低，导致NRF1结合能力降低从而导致ECT复合物水平降低，导致衰老T细胞的代谢失调。因此，T细胞的衰老、代谢和表观遗传改变三者之间存在相互影响。

5. 肿瘤和感染中耗竭T细胞的异常代谢

肿瘤微环境（TME）中营养物质的匮乏和异常代谢物的积累严重损害了T细胞的代谢和命运。和肿瘤细胞的营养竞争中，T细胞往往无法获得足够的氨基酸支持。肿瘤细胞还可以分泌过量的精氨酸酶耗尽TME中的精氨酸。此外， 肿瘤细胞分泌的代谢物犬尿氨酸、5-甲硫腺苷和SAM会诱导T细胞的耗竭。TME中脂质的积累会导致T细胞发生内质网应激以及铁死亡。肿瘤内CD8 T细胞发生线粒体去极化伴随着耗竭相关的表观修饰，如人为诱导正常T细胞的线粒体去极化，也会发生耗竭相关的表观遗传修饰，这说明线粒体代谢和表观遗传修饰之间有尚待探寻的机制决定了T细胞的命运。此外，长期的抗原刺激和线粒体氧化应激也是导致T细胞耗竭的重要因素， 持续的TCR刺激会导致T细胞的线粒体功能失调，氧化磷酸化功能下降，能量和生物合成下降。TCR持续刺激也会抑制PGC1-α介导的线粒体抗氧化反应。

和肿瘤浸润T细胞（TILs）相似，在长期病毒感染的宿主体内CD8 T细胞糖酵解，氧化磷酸化水平下降，线粒体发生去极化。前体耗竭T细胞更能够响应PD-1抗体治疗，其线粒体的活力明显强于其他耗竭T细胞亚群。适当地抑制mTOR信号通路可以维持线粒体活性，从而产生更多有较强免疫功能的耗竭前体T细胞。这说明在肿瘤或病毒感染的T细胞中调节代谢和线粒体活性，可能和ICB治疗会有更好的联合治疗效果。

二、改善T细胞免疫的潜在靶点

1. 靶向肠道微生物

     表观遗传修饰和细胞代谢存在紧密联系，了解二者之间的关联有利于为改善T细胞免疫提供新的策略，如促进形成记忆T细胞或者恢复耗竭T细胞的功能。我们相信随着对免疫代谢的深入研究，免疫治疗的效果会越来越好。

    中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授为两篇论文的共同通讯作者。苏州系统医学研究所韩辰凤与葛敏敏为Cancer Immunology Research论文的共同第一作者。

原文：Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging,

作者：Sofie Hedlund Møller, Pei-Chun Hsueh, Yi-Ru Yu, Lianjun Zhang, Ping-Chih Ho

Cell Metabolism, Volume 34, Issue 3, 2022, Pages 378-395.

摘要 Abstract:  

    Productive T cell responses to infection and cancer rely on coordinated metabolic reprogramming and epigenetic remodeling among the immune cells. In particular, T cell effector and memory differentiation, exhaustion, and senescence/aging are tightly regulated by the metabolism-epigenetics axis. In this review, we summarize recent advances of how metabolic circuits combined with epigenetic changes dictate T cell fate decisions and shape their functional states. We also discuss how the metabolic-epigenetic axis orchestrates T cell exhaustion and explore how physiological factors, such as diet, gut microbiota, and the circadian clock, are integrated in shaping T cell epigenetic modifications and functionality. Furthermore, we summarize key features of the senescent/aged T cells and discuss how to ameliorate vaccination- and COVID-induced T cell dysfunctions by metabolic modulations. An in-depth understanding of the unexplored links between cellular metabolism and epigenetic modifications in various physiological or pathological contexts has the potential to uncover novel therapeutic strategies for fine-tuning T cell immunity.

关键词Keywords: immunometabolism; CD8; exhaustion; aging; epigenetic; COVID

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.003.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312200047X