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[转载]Cell Metabolism综述:代谢程序调控感染、肿瘤及衰老过程中T细胞免疫

已有 1025 次阅读 2022-5-18 14:25 |系统分类:论文交流|文章来源:转载

    2022年3月1日,中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授在Cell Metabolism及Cancer Immunology Research发表综述文章Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging和Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited,详细论述了氨基酸代谢等代谢通路调控T细胞在感染、肿瘤及衰老过程中的重要作用。


一、代谢与表观遗传调控对于T细胞分化及功能至关重要


1. 代谢重编程伴随naïve T细胞向效应及记忆T细胞分化


T细胞接收TCR刺激信号后会以C-Myc依赖的方式上调糖酵解相关基因,而共刺激分子CD28及IL-2受体激活会通过PI3K-AKT-mTOR联合HIF1α通路,促进糖转运体Glut1的上调。同时,氨基酸相关转运体如SLC7A5等上调,促进氨基酸的转运,而亮氨酸,甲硫氨酸及精氨酸的入胞进一步激活mTOR通路,促进了T细胞的活化。与此同时,TCR的激活会促进线粒体生成及电子传递链ETC重要成分细胞色素C氧化酶的生成,而CD28激活则促进了线粒体的融合,并增加了细胞残余呼吸能力及脂肪酸氧化能力的水平。线粒体的活性的增强又与TCR激活后ROS升高相关,过量的ROS由胞内谷胱甘肽(GSH)清除以维持平衡。而GSH的生成有赖于胱氨酸,谷氨酸及甘氨酸的转运及合成。此外,胆固醇是细胞膜的重要成分,在T细胞激活过程中会上调胆固醇酰基转移酶ACAT1,从而促进膜重组。同时T细胞活化中伴随着大量代谢相关酶的产生,如甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH可通过影响ifng mRNA的3-UTR调控其表达,而糖酵解的升高会促进UDP-GlcNAc的产生,这种翻译后修饰的底物对于T细胞激活中的糖基化反应至关重要。


2. 代谢与表观遗传调控共同决定了T细胞命运及功能


糖酵解和TCA产物及氨基酸代谢对于细胞的翻译后修饰及DNA修饰至关重要。如甲硫氨酸充足的情况下,糖酵解会通过一碳循环的方式,促进DNA或RNA甲基化的甲基供体SAM的产生。谷氨酰胺及支链氨基酸酸和糖酵解的代谢产物如醋酸,柠檬酸盐及丙酮酸则会代谢产生组蛋白乙酰化所必须的乙酰辅酶A。而线粒体作为TCA循环及氧化磷酸化的组织中心,则决定了组蛋白或核酸的表观遗传修饰。这些表观修饰对于T细胞的分化也是至关重要的,最近研究表明,在LCMV急性感染模型中,ATAC-seq分析发现T细胞向效应或记忆T细胞转化时,效应相关的基因,抑制性的H3K27me3减少,而开放性的H3K4me3得以维持,从而促进了细胞增殖及分化相关基因的转录。而在naïve T中高表达的基因如Tcf7,在活化过程则表现为其启动子区域H3K27me3水平升高的抑制状态。


糖酵解或醋酸通过调控乙酰辅酶A的水平影响ifng位点组蛋白乙酰化及染色质可及性。最近的ATAC-seq数据也表明细胞的转录网络影响T细胞的命运。比如YY1及NR3C1调控了终末效应及记忆前体T细胞的命运。多梳复合物PRC2也可通过影响组蛋白H3K27me3甲基化修饰调控了CD8+T细胞的扩增及效应T细胞分化。而KDM6B组蛋白脱甲基酶则会影响H3K27me3去甲基化,限制效应及记忆T细胞的形成。


α-酮戊二酸(α-KG,α-ketoglutarate)属于JMJD3组蛋白去甲基酶的共激活分子,其由谷氨酰胺代谢产生,可在T细胞分化中调控染色质的构建及mTOR通路的激活。因此线粒体活性及谷氨酰胺代谢促进α-KG的产生,并进一步向H-KG转化。T细胞激活后H-KG水平增加促进了H3K27me3的沉积,塑造了活化后T细胞的表观状态。全基因组测序发现不同分化类型的T细胞具有不同的DNA甲基化状态,CD8 T细胞中 DNA甲基转移酶DNMT3A的缺失会促进了早期记忆表型的出现。而TET2在TCR激活中会快速上调,TET2的缺失则会促进CD8+T细胞向中央记忆T细胞转化。因此,表观遗传修饰调控T细胞分化表型,而代谢的可获得性又可以决定不同表观修饰的发生。


3. T细胞衰老及耗竭过程中的代谢缺陷


衰老过程伴随着T细胞功能障碍,表现为糖酵解及呼吸能力降低。而耗竭的T细胞则表现出线粒体数量及质量的减弱。衰老与免疫系统改变密切相关,表现为胸腺萎缩、代谢障碍、表观遗传及蛋白质稳态的改变。衰老的T细胞脂质累积,损害T细胞的增殖。且衰老的T细胞活化时一碳代谢不充分,这可能由于线粒体功能障碍导致的。而衰老细胞中神经酰胺累积可能是线粒体障碍的原因之一。衰老个体中记忆T细胞也具有不同于正常记忆T细胞的代谢状态,它保留对IL-15的敏感性及增加的线粒体备用呼吸能力和线粒体融合,但对于TCR信号具有抑制作用。研究发现,线粒体缺陷的T细胞会引起细胞因子风暴而进一步导致衰老。衰老T细胞内PD-1,TOX及颗粒霉素GZMK等表达升高,表明T细胞受制于外界因素而发生代谢的紊乱,进而走向衰老。


4. 衰老时T细胞的表观遗传缺陷


衰老的T细胞会发生一系列表观遗传改变。衰老的CD8 T细胞即使在在年轻环境中仍保持高水平的PD-1和TOX,说明其表观遗传图谱发生不可逆的改变。在衰老的CD8 T细胞中,维护细胞静息状态的染色质更开放,负责信号传导的染色质则处于关闭状态。衰老时总DNA甲基化水平也改变,在干性相关的基因周围常常富集组蛋白超甲基化(如H3K27me3),从而抑制基因表达。另外,由于衰老的T细胞中NAD+和NADH水平低下,进而下调了NAD+介导的组蛋白去乙酰化,这说明代谢失调会干扰表观遗传。衰老的CD8 T细胞的特定启动子的染色质开放程度低,导致NRF1结合能力降低从而导致ECT复合物水平降低,导致衰老T细胞的代谢失调。因此,T细胞的衰老、代谢和表观遗传改变三者之间存在相互影响。


5. 肿瘤和感染中耗竭T细胞的异常代谢


肿瘤微环境(TME)中营养物质的匮乏和异常代谢物的积累严重损害了T细胞的代谢和命运。和肿瘤细胞的营养竞争中,T细胞往往无法获得足够的氨基酸支持。肿瘤细胞还可以分泌过量的精氨酸酶耗尽TME中的精氨酸。此外, 肿瘤细胞分泌的代谢物犬尿氨酸、5-甲硫腺苷和SAM会诱导T细胞的耗竭。TME中脂质的积累会导致T细胞发生内质网应激以及铁死亡。肿瘤内CD8 T细胞发生线粒体去极化伴随着耗竭相关的表观修饰,如人为诱导正常T细胞的线粒体去极化,也会发生耗竭相关的表观遗传修饰,这说明线粒体代谢和表观遗传修饰之间有尚待探寻的机制决定了T细胞的命运。此外,长期的抗原刺激和线粒体氧化应激也是导致T细胞耗竭的重要因素, 持续的TCR刺激会导致T细胞的线粒体功能失调,氧化磷酸化功能下降,能量和生物合成下降。TCR持续刺激也会抑制PGC1-α介导的线粒体抗氧化反应。


和肿瘤浸润T细胞(TILs)相似,在长期病毒感染的宿主体内CD8 T细胞糖酵解,氧化磷酸化水平下降,线粒体发生去极化。前体耗竭T细胞更能够响应PD-1抗体治疗,其线粒体的活力明显强于其他耗竭T细胞亚群。适当地抑制mTOR信号通路可以维持线粒体活性,从而产生更多有较强免疫功能的耗竭前体T细胞。这说明在肿瘤或病毒感染的T细胞中调节代谢和线粒体活性,可能和ICB治疗会有更好的联合治疗效果。


二、改善T细胞免疫的潜在靶点


1. 靶向肠道微生物


肠道微生物可以直接或间接地调控T细胞的免疫反应。肠道菌群组份不同的小鼠产生的结肠肿瘤数量明显不同,可能是由于失调的肠道菌群过度刺激CD8 T细胞,促进慢性炎症和T细胞耗竭,从而降低抗肿瘤免疫。从健康人粪便中获得的11种菌群可以通过DCs诱导产生IFNγ的CD8 T细胞。此外,微生物的代谢产物可以调节全身免疫反应,如微生物分泌的短链脂肪酸可以影响抗肿瘤免疫治疗的效果。肠道菌群还可以通过调节小肠细胞的表观遗传修饰,从而影响CD8 T细胞的活性。菌群的代谢物,如丁酸盐,也可以直接调节T细胞的表观遗传修饰。再者,部分菌群及其代谢物还可以促进形成记忆T细胞。

2. 靶向生物钟

宿主的生物钟可以调节肠道微生物的成分,进而影响T细胞的代谢和功能。此外,生物钟相关的CLOCK蛋白可能动态调控了T细胞的表观遗传学修饰。淋巴细胞还会依据生物钟节律性地归巢和迁移。相比于夜间,昼间T细胞的mTOR和AKT信号通路增强,显示出更强的抗肿瘤和抗感染能力。生物钟还可以通过调节代谢,如调节线粒体相关蛋白的活性以及氧化还原水平,从而影响T细胞的功能。

3. 靶向代谢和表观遗传修饰

一些参与表观修饰调节的代谢物,如NAD和乙酰辅酶A具有抵抗T细胞耗竭和促进T细胞功能的作用。添加IL-10改善了线粒体-丙酮酸代谢,从而促进耗竭T细胞发挥更强的抗肿瘤功能。添加γ链细胞因子(IL-2, 4, 7, 15, 21)可以促进CD8记忆T细胞转化为初始样T细胞, 表现出更强的扩增和免疫功能,可能是影响了T细胞代谢但其具体机制尚不清楚。

4. 靶向氨基酸及其代谢物

在过继细胞治疗过程中,在培养基中添加精氨酸促进T细胞氧化磷酸化,或适当地减少谷氨酰胺和甲硫氨酸含量调节T细胞谷氨酰胺代谢和染色质甲基化程度,可能会诱导出更多记忆T细胞。此外,通过基因修饰调节氨基酸转运体或酶的表达水平,可能会纠正T细胞在TME中的代谢异常。使用小分子药物,如IDO抑制剂可以缓解TME中氨基酸的缺乏和异常代谢物积累。或者添加一些氨基酸代谢物,如乙酰辅酶A,亚精胺和肌酸可以促进T细胞免疫应答。

5. 靶向T细胞代谢改善新冠的治疗和预防


新冠患者表现出低氧以及低氧诱导的代谢异常,这会进而导致外周免疫细胞发生代谢和能量产生异常。新冠患者的T细胞表现出糖酵解、mTOR通路和线粒体功能降低,线粒体自噬的水平升高。因此恢复线粒体代谢是提高T细胞抗感染能力的关键因素。由于新冠患者体内记忆T细胞水平低,因此促进T细胞记忆形成也是对抗新冠的策略。通过调节肠道菌群的代谢会诱导生成记忆T细胞,因此肠道菌移植可能是一种潜在的治疗策略。

结语

     表观遗传修饰和细胞代谢存在紧密联系,了解二者之间的关联有利于为改善T细胞免疫提供新的策略,如促进形成记忆T细胞或者恢复耗竭T细胞的功能。我们相信随着对免疫代谢的深入研究,免疫治疗的效果会越来越好。

    中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授为两篇论文的共同通讯作者。苏州系统医学研究所韩辰凤与葛敏敏为Cancer Immunology Research论文的共同第一作者。


原文:Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging,

作者:Sofie Hedlund Møller, Pei-Chun Hsueh, Yi-Ru Yu, Lianjun Zhang, Ping-Chih Ho

Cell Metabolism, Volume 34, Issue 3, 2022, Pages 378-395.

摘要 Abstract:  

    Productive T cell responses to infection and cancer rely on coordinated metabolic reprogramming and epigenetic remodeling among the immune cells. In particular, T cell effector and memory differentiation, exhaustion, and senescence/aging are tightly regulated by the metabolism-epigenetics axis. In this review, we summarize recent advances of how metabolic circuits combined with epigenetic changes dictate T cell fate decisions and shape their functional states. We also discuss how the metabolic-epigenetic axis orchestrates T cell exhaustion and explore how physiological factors, such as diet, gut microbiota, and the circadian clock, are integrated in shaping T cell epigenetic modifications and functionality. Furthermore, we summarize key features of the senescent/aged T cells and discuss how to ameliorate vaccination- and COVID-induced T cell dysfunctions by metabolic modulations. An in-depth understanding of the unexplored links between cellular metabolism and epigenetic modifications in various physiological or pathological contexts has the potential to uncover novel therapeutic strategies for fine-tuning T cell immunity.

关键词Keywords: immunometabolism; CD8; exhaustion; aging; epigenetic; COVID

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.003.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312200047X



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