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《细胞》:五十年来的癌症研究进展 Five decades of advances in cancer research

已有 586 次阅读 2024-4-11 09:09 |系统分类:论文交流

在过去的 50 年里,我们对癌症的认识已经从其病毒起源发展成为一种复杂的系统性疾病。一路走来,癌症诊断和治疗方法的改进挽救了数百万人的生命。为了纪念 Cell 期刊创刊 50 周年,本期杂志展望了一个所有癌症可预防、可控制甚至可治愈的未来Five decades of advances in cancer research111.jpg

五十年前,人们普遍认为所有癌症都是由病毒引起的。随后,该领域的范式发生了转换——即人类自己的细胞中潜藏着致癌基因。我们对癌症起源、演变和弱点的理解从那时起不断深入。在此过程中,癌症的早期和精准诊断以及药物开发成为可能,并拯救了数百万人的生命。在《细胞》杂志创刊50周年之际,编辑团队回顾了一些癌症研究的关键里程碑,并展望激动人心的未来道路。

在肿瘤研究早期,致癌基因 “oncogenes”)和抑癌基因 “tumor suppressor genes” )的概念并不存在。致癌基因一词在1960年代才被引入,用来表示某些病毒的遗传物质,这些病毒能够将正常细胞转化为肿瘤细胞。那时,我们已经发现了多种能够诱导动物肿瘤的致癌病毒(oncogenic viruses);因此,早期认为人类癌症是由病毒引起的似乎是合理的。1976年,哈罗德·瓦尔穆斯(Harold Varmus)和迈克尔·毕晓普和(Michael Bishop)证明了病毒致癌基因起源于细胞本身,促使我们的注意力转向自身内部——我们自己的遗传物质携带着能够转化正常细胞的致癌基因。大约在同一时期,阿尔弗雷德·克努森(Alfred Knudson)的二次打击假说 two-hit hypothesis”)也催生了抑癌基因的概念。细胞“癌基因和“抑癌基因的概念为随后的癌症研究奠定了基础。

第一个原癌基因(proto-oncogeneRAS和抑癌基因RB11980年代初被克隆。在本期中,我们特别介绍了罗伯特·温伯格的文章,分享了他寻找细胞致癌基因的个人经历,最终导致了RAS的克隆(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00247-2 )。卡罗尔·普里维斯和摩西·奥伦提供了p53研究令人困惑的开始的见解(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00246-0 ),p53是第二个被克隆的抑癌基因,也是癌症中最常发生突变的基因之一。通过这些关于分子癌症生物学早期的文章,我们了解到情况经常看起来令人绝望地混乱,而我们今天理所当然的一些基本概念框架,要归功于那些尽管遭遇重重挫折仍然坚持不懈的敬业科学家们的集体努力。这些文章还描绘了将科学发现转化为有效疗法的具有挑战性的工作。

癌症研究界有一个共同的目标:通过基础、转化和临床研究来改善患者生活。我们开始通过专注于理解癌细胞与正常细胞的差异来实现这个目标,探索可利用的癌细胞弱点。2000年,道格拉斯·哈纳汉和罗伯特·温伯格综合了日益增长的癌症生物学文献,并引入了癌症标志hallmarks of cancer的概念(https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81683-9 )。这篇里程碑式的综述为该领域提供了一个框架,以概念化和理解癌症,并自那时起成为癌症研究的指导原则。

随着我们对癌症的理解不断增长,无论是在广度还是在深度上,人们认识到你了解得越多,就越意识到自己不知道的有多少。例如,我们必须面对越来越多的证据,即癌症不仅仅是关于癌细胞的问题。2011年,哈纳汉和温伯格将癌症标志的概念从早期以癌细胞为中心的视角——包括无限复制潜力、基因组不稳定性和对凋亡的抵抗等特征——扩展到包括免疫抑制和促肿瘤的炎症微环境等更全面的特征(https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(11)00127-9 )。在这个《细胞》的专题中,斯旺顿和哈纳汉与基础、转化和临床癌症研究领域的其他思想领袖一起,共同推动边界,扩展这个框架以强调癌症的复杂性,这种复杂性超出了肿瘤微环境的范围(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00175-2 )。他们引导我们的注意力转向多维的宏观环境和生理参数,这些参数是癌症系统性质的基础。尽管这看起来可能令人生畏,但他们提出,只有通过解决这种复杂性,我们才能将我们所学的生物学与我们需要帮助的患者联系起来。

2003年完成第一个人类基因组序列草案标志着生物医学研究进入了基因组时代。高通量测序DNARNA技术的发展催生了多个联盟的努力,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目。自2006年启动以来,TCGA33种癌症类型的20,000多个原发癌症和匹配的正常样本进行了表征,告诉我们它们的基因组、表观基因组、转录组和蛋白组特征。这使得我们能够理解跨癌症类型的基因组规模模式的相似之处和不同之处,并改变了我们对癌细胞起源、异质性和演变的认识。它还为今天正在进行的多组学研究奠定了基础。现在,癌症研究人员正在利用空间单细胞多组学平台以前所未有的细节研究肿瘤。人工智能和机器学习进一步改变了数据分析和患者诊断及分级的方式。个性化癌症治疗似乎近在咫尺。沿着这个方向,这个专题展示了索朗日·彼得斯及其同事关于癌症生物标志物的新兴趋势和临床意义的综述文章(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00244-7 ),以及埃米尔·沃斯特及其同事关于利用现实世界数据的观点文章(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00178-8 )。

癌症领域的里程碑式发现是《细胞》期刊不可分割的一部分:1974年的创刊号发表了一篇关于病毒转化及其对细胞内cAMP丰度影响的文章。《细胞》在1991年出版的第一本专刊和去年即2023年出版的最新专刊都是关于癌症的。值得注意的是,尽管1991年的特刊关注了致癌基因协作、生长因子和信号转导等主题,反映了当时主导该领域的以癌细胞为核心的观点;而2023年的特刊(special issue)则体现更全面看待癌症的方式,涵盖了免疫疗法、癌症神经科学、细胞外囊泡、癌症相关成纤维细胞、巨噬细胞和肿瘤间微生物群等方面。

过去50年该领域的发展是令人惊叹的——从癌症的病毒起源到认识到癌症是一种系统性疾病。最重要的是,癌症不再意味着宣判死刑;如果发现得早,许多癌症是可治的,5年生存率可以超过90%。话虽如此,我们与癌症的战斗还没有结束。在这个专刊中,利亚·戈尔和莫琳·奥布莱恩呼吁关注一组非常特定的患者群体,即儿童和青少年,并分享了他们关于我们如何有一天能够为所有儿童实现治愈的见解;徐瑞华讨论了中国癌症研究人员面临的挑战和机遇(https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00242-3 )。我们也非常清楚,每一项非凡的成就都是做得更好的机会。例如,尽管免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗,但许多患者由于科学(例如,无法忍受的副作用)或非科学(例如,成本问题)原因,尚未从这场变革中受益。尽管挑战依然存在,但科学家、临床医生、制药公司、政策制定者和患者之间共同的决心和奉献,以更好地理解癌症和改善受影响者的生活质量,无论他们是谁或身在何处,都始终坚定不移。.As the cancer research community continues to take on this long-standing challenge, Cell will continue to play its part and serve the cancer community as the home for communicating impactful findings.

原文链接https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00245-9 

参考资料:Five decades of advances in cancer research [J]. Cell, 2024, 187. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.044

相关文献:

Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease. Swanton et al. Cell March 28, 2024

It took a long, long time: Ras and the race to cure cancer. Robert A. Weinberg, Cell March 28, 2024

p53: A tale of complexity and context. Oren et al. Cel lMarch 28, 2024

Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China. Wang et al. Cell March 28, 2024

Cancer biomarkers: Emerging trends and clinical implications for personalized treatment. Passaro et al. Cell March 28, 2024

Only the beginning: 50 years of progress toward curing childhood cancer. Gore et al. Cell March 28, 2024

Generating and using real-world data: A worthwhile uphill battle. Verkerk et al. Cell March 28, 2024

Five decades of genetics and genomics. et al. Cell February 29, 2024



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