肿瘤活检"金标准"很困惑

       癌症是威胁人类生命威胁人类生命的主要病因之一，中国人一生患癌概率22%，每分钟全国5人死于癌症。目前，癌症检查的通过临床症状、影像学和组织病理分析进行综合判断，临床症状病因复杂，而目前的影像设备只能发现小到直径1-3厘米的占位性病变，病理学检查也就是我们常说的活检，是肿瘤诊断的金标准.，但这需要肿瘤生长到一定大小进行手术从局部组织取样切片做病理检查。活检取样要借助一些物理检查如CT或超声引导下进行，最先进的影像设备最小只能发现0.5厘米的肿瘤，显然，更小的肿瘤想要得到活检组织是很困难的，而要等肿瘤增大后再检查势必会延误疾病的诊断和早期治疗，临床确诊的癌症多是晚期。

      另一方面，活检方法无法监测原发性肿瘤随着时间的变化，而且活检给患者带来很大的痛苦，使得检验人员并不能频繁对转移部位进行采样。尽管活检取样被认为不会导致癌细胞扩散，但最新研究表明手术或活检伤口可能导致肿瘤恶化，肿瘤无创诊断一直是临床早期诊断、个性化治疗、治疗预后检查的理想化方案。

肿瘤标志物理想很丰满

癌细胞在发生、增殖、分化、转移、坏死崩解等过程中异常转录、表达、分泌或释放一些有关的物质，机体对肿瘤存在和生长做出反应也会异常产生或上调一些生理物质，主要包括蛋白质、多肽、激素、酶、多胺、癌基因产物、病毒抗原、游离细胞等，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质。用生物化学，免疫学、分子生物学及细胞生物学等方法辅以先进的仪器手段可以测定这些物质，判定与肿瘤活动密切的相关信号可作为肿瘤标志物。肿瘤标志物被可用于鉴别癌症类型、判断癌症分期、预测癌症生长速度、治疗靶点确定、药物反应选择、观察治疗效果、监测复发和预后评价等。肿瘤标志物检测早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。

理想的肿瘤标志物应具备以下特征：

1. 高灵敏度:在体液中特别是血液中易于检测，能在极早期发现肿瘤，假阴性低不漏诊；

2. 特异性强:即人体正常组织不分泌，不同的肿瘤拥有相对应的肿瘤标志物，假阳性不误诊；

3. 可定位:具有器官特异性，可用于判断病变位置；

4. 可定量：测定方法精密度、准确性高，操作方便，在体液中的水平应与瘤体大小、临床分期密切相关；

5. 病理相关:可据此判断肿瘤进展、疗效、预后、复发判断；

6. 半衰期短: 可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移。

肿瘤标志物现实很骨感

     科学家不遗余力地寻找肿瘤标志物，扑捉黑夜中的每一个亮点，抓到每一个蛛丝马迹，从蛋白到糖类，从DNA 到RNA，从激素到同工酶，从基因组到代谢组，从转录组到代谢组，从信号转导到表观遗传。1928年后，众多的肿瘤标志物如癌胚蛋白、激素、酶类、癌基因、miRNA、lncRNA、ctDNA、外泌体、循环肿瘤细胞等肿瘤标志物相继被发现，并用于临床检测，新的肿瘤标志仍在不断发现。但不得不承认这些标志物临床应用价值十分有限：

灵敏度低：虽然肿瘤标志物检查已广泛应用于临床，但现用的肿瘤标志物敏感性和特异性均有限，对肿瘤早期阶段（Ⅰ，Ⅱ期）的阳性率低，至今尚未发现可以代替病理检查“金标准”的肿瘤标志物。单一肿瘤标志物检查的结果根本不能作为肿瘤诊断的依据，有70%AFP升高的人，最终检查结果显示并未得肝癌。同时，肿瘤标志物检测呈阴性不一定就能排除肿瘤，因其检测存在假阳性或假阴性。肿瘤标志物一般不适用于正常人群的体检，否则对于出现假阳性的被检者，可能会出现较大的精神压力。

特异性差：肿瘤标志物与肿瘤并非一一对应，因为同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物，不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物。肿瘤标志物检测呈阳性不一定是肿瘤，而仅仅是一种提示和信号，需要结合患者的病史、症状、体检及影像检查来综合判断。比如某些良性疾病、某些生理变化(如妊娠和月经)以及红斑狼疮、肾小球肾炎等自身免疫性疾病，肿瘤标志物多呈阳性反应；因此，临床上采用肿瘤标志物的组合检测来提高灵敏度。

不能定位：肿瘤标志物器官和组织特异性通常较差，因此，诊断特异性能达到80%以上，就已经是特异性很好的标志物，但由于肿瘤在人群中的流行率很低，因而肿瘤标志物如采用定性的方法进行检测，其阳性预示值很低。也就是说，单以肿瘤标志物检测阴、阳性来判断一个患者是否存在肿瘤，其假阳性率将很高。肿瘤确诊一定要有组织或细胞病理学的诊断依据。因患者个体差异、患者具体临床情况等因素，肿瘤标志物的分析要结合临床情况，从多个角度比较，才能得出客观真实的结论。

缺乏预测性：肿瘤标志物因为其特异性不高，基本上只能用于肿瘤的疗效观察以及治疗和复发监测，联合检测不应是出于肿瘤诊断的目的，而是在肿瘤患者治疗前，筛选能灵敏地指示疗效以及治疗和复发的标志的方法。因为如果单个肿瘤标志物不具备特异和灵敏诊断肿瘤的价值，则也不可能出现理想的对某一肿瘤特异灵敏的联合应用模式。但有些肿瘤标志物的联合检测对特定肿瘤有意义，如AFP、HCG和乳酸脱氢酶可作为睾丸癌诊断/病例发现、疾病分期、预后、复发和治疗监测。AFP也可用于区分非精原和精原细胞肿瘤。

缺乏一致性：恶性肿瘤在不断发展过程中，可能就没有一以贯之，自始至终都存在某些标志物。一种标志物在不同患者的同一类肿瘤，在同一肿瘤的不同细胞群体，在同一群体生长的不同时段，其表达显著不同，可以从高度表达到完全缺失，迥然有异。这种现象被称之为肿瘤抗原表达的异质性。癌变过程中局部局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。这种时序的变化，在不同的细胞并不完全同步，不同细胞群体在不同生长阶段有自己的标志，有自己的通路，肿瘤发生发展过程可以呈现出一个多基因调控、多分子表达的表象。

假阳性假阴性：多数标志物是细胞增生或增生细胞的产物，其在正常生理状态也可以阳性，甚至数值很高。比如CEA 在孕妇、吸烟人群都会很高，在很多非癌症的病理状态就会更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但阴性者却是癌，多数肿瘤标志物在患者血清中的阳性率一般30%~40％，多不超过60％，即便是在晚期病例也不高。在很多肿瘤组织中，根本就没有一个癌细胞含有标志物。说明这些标志物并不能成为该类肿瘤的标志，不是其本质。阳性率不高，其结果是癌查不出来，害死人；特异性不好，其结果查出来的不是癌，吓死人。

缺乏标准化：肿瘤标志物多为结构较复杂的蛋白或只能通过抗体确定的糖抗原表位，不同实验室使用的抗体不同，检测方法敏感性和特异性不同，或同一个研究组用同一种方法研究不同的肿瘤，最终所得的标志物千差万别。那么，不同研究组用不同的方法研究不同的肿瘤，得出的更是海量数据和结果，无法得出准确结论，导致现在文献报道的成千上万肿瘤标志物实际应用价值有限。

肿瘤标志物梦想很遥远

     如此众多的肿瘤标志物却依然没有一种可以代替病理检查成为肿瘤诊断的金标准。正如樊代明院士所指出，寻找理想的肿瘤标志物研究已耗费了上千亿美元，发现了上万个分子，召开了数十万次会议，发表了数百万篇论文，但每年仍有近千万患者因此而死去。人们似乎关注度越高，做的工作越多，离真正应用却似更远，离真理也越似更远。一方面，初入行者似觉得前途无量；另一方面，权威者似乎觉得束手无策。

姊妹篇：肿瘤标志物“分列式”

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