吕健
一篇关于“精准医学”的旧文字
2019-12-11 22:15
阅读:2019
标签:精准医学


20151月美国总统Obama在国情咨文演讲中宣布启动“精准医学计划(Precision Medicine InitiativePMI)”以来,“精准医学”一词大热Obama的演讲原文如下:Twenty-first century businesses will rely on American science and technology, research and development. I want the country that eliminated polio and mapped the human genome to lead a new era of medicine -- one that delivers the right treatment at the right time. In some patients with cystic fibrosis, this approach has reversed a disease once thought unstoppable. So tonight, I'm launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes, and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier(译:21世纪的经济有赖于美国科学和技术的研究和发展。我希望我们这个曾经消灭了小儿麻痹症、完成人类基因组计划的国家引领医学进入一个新时代:能够在正确的时机对疾病进行正确的治疗在这方面,我们已经做到能够使某些囊泡纤维化病人的病情得到逆转,而这种疾病原先被认为是无法治愈的。因此,今晚,我宣布启动一个新的“精准医学计划”,使我们距离治愈癌症、糖尿病这类疾病更近一步,并能使我们获得所需的个体化信息从而使我们自己和我们的家人更加健康)。

Obama的演讲原文以及时任NIH(美国国立卫生研究院)主任Francis CollinsNCI(美国国家癌症研究所)所长Harold VarmusNEJM上对PMI的阐述[1]来看Obama关于“精准医疗”的讲话其实包含了两层意思。第一层意思是在正确的时机对疾病进行正确的治疗(the right treatment at the right time),也是Obama所期许的“医学新时代”的特征,这一说法并不新鲜,Collins也承认这并不是新的理念,其实就是“个体化医疗”,我们姑且称之为广义的精准医学。第二层意思则是第一层意思的具体实现,即基于大规模生物信息库(large-scale biologic databases)、各种组学技术、大数据分析技术的个体化医疗,也被称作Obama版精准医学”或“美版精准医学”,这大概可视为狭义的精准医学。基因测序技术和组学技术以及计算机大数据分析技术是美版精准医学最基本的技术支撑。狭义的精准医学也并非Obama首倡。2011年,美国National Research Council了题为“Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”的报告。精准医学(狭义)概念的提出,是分子生物学发展促使人类对疾病的认识更新的必然结果。当然,精准医学(狭义)也有其局限性,至少,并非所有的疾病都起源于基因突变。

“精准”二字容易让外科医生联想到手术的精细“准确”。事实上,早在Obama 宣布PMI之前,就已经有“精准外科”、“精准肝脏外科”、“精准神经外科”等概念,但这些名词中的“精准”最初主要强调手术技术的精准化[2-3],仍属于基于解剖学的“微创外科范畴,也属于广义的精准医学。而Obama版精准医学”(狭义精准医学)是指建立在大规模生物信息库、强大的个体化分析技术(如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、各种细胞分析技术、移动健康技术等)、计算机大数据分析技术的基础上的个体化医疗,是针对分子水平病因学的更高端的个体化医疗。因此,虽同为“精准”二字,却有着不尽相同的含义。但二者并不矛盾,狭义精准医学将使上述“精准外科”、“精准肝脏外科”、“精准神经外科”的内涵更加丰富,也将推动目前仍基于解剖学和影像学的外科学迈向基于分子水平病因学和病理学的外科学。

要想实现治疗上的精准,首先要达到诊断上的精准,尤其病因学诊断。目前全球通用的国际疾病分类(International Classification of DiseasesICD无法反映疾病的分子生物学信息因此,精准医学需要新的疾病分类早在201111月,美国National Research Council题为“Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”的报告中就指出,需要建立新的疾病分类和生物医学知识网络这需要整合各类疾病的分子生物学研究成果和临床数据,是一项浩瀚的工程。令人鼓舞的是,许多学科已经在这方面迈出了第一步,比如神经外科,已有学者根据基因表达谱的差异性,将原发性胶质母细胞瘤分为神经元前体型(proneural)、神经元型(neural)、经典型(classical)、间叶型(mesenchymal);中国脑胶质瘤基因组图谱计划将脑胶质瘤分为G1G2G33个亚型,G1亚型包含极度高发的IDH突变,G3亚型包含非常低的IDH突变,G2亚型则以1p/19q缺失为特征[4]。更加令人瞩目的是,在2016年版的WHO中枢神经系统肿瘤分类中,已经增加了多种肿瘤的分子分型,如胶质母细胞瘤-IDH突变型和胶质母细胞瘤-IDH野生型、髓母细胞瘤-WNT激活型和髓母细胞瘤-SHH激活型。

无论广义还是狭义,精准医学首先是一种理念,与“循证医学“转化医学”、“整合医学”等理念一样。我们在面对这些理念的时候,首先应摒弃二元对立、非此即彼的简单、极端的思维方式,更没必要去比较这些理念孰优孰劣,应建立多元化的思维模式。这些理念都是在医学发展过程中不同时期从不同角度对现代医学内涵的补充和修正,反映了人类在医学发展过程中的探索和思考,这些理念之间并非非此即彼的关系,而是相互补充、相互支撑、可以共存。循证医学(evidence-based medicine)的概念诞生于1992年。从经验医学迈入基于基础与临床证据的循证医学是一大进步,但随着循证医学的广泛应用和认识积累,循证医学的局限性也有所显现。根据临床证据,制定指南和共识,指导临床实践,是循证医学的主要特点和基本方法,因此,对证据的评价和认识至关重要。循证医学之证据来自对全球各地大样本临床试验的总结与分析。然而,循证医学的缺陷恰恰出现在证据上。循证医学以统计学方法为基础,如随机对照试验(RCT),然而,正是严格的设计和纳入标准将不少患者排除在了研究对象之外。于是,我们所能获得的所谓最佳证据其实只是来自整个患者群体的某一部分,许多不符合纳入标准的患者被排除在外了,而纳入标准是人为设定的。同时,循证医学对证据的分级低估了个案的价值,事实上,疾病的发现和治疗都是始于个案的,何况,证据是变化的、不断更新和扩大的。由于个体差异,每个新病例都可能构成新的证据。对研究对象的严格筛选和对个案的忽视实际上已成为循证医学的一个重要缺陷。制定专家共识和指南是循证医学的一个重要特征和指导临床实践的方法,由于证据是不断地变化、更新着的,再加上人为设计和病例选择所带来的证据的局限性,指南和共识很难适用于全部患者或者疾病的全部可能,换句话说,也就是很难达到“精准”的要求。何况,我们对很多疾病的病因、机制并不完全了解,我们对疾病的认识也是处在不断变化中,换言之,我们的共识和指南实际上都是建立在我们对疾病的不完全了解的基础上。因此,共识和指南的应用必须与患者的实际情况、医生的个人经验以及那些未纳入指南或共识的个案资料相结合。精准医学(狭义)所带来的对疾病的认识和分类的改变以及大数据分析技术必将使循证医学发生深刻的变化,从疾病的诊断和分类到证据的评价和处理。转化医学(translational research的概念是1994Morro提出的,针对的是基础研究与临床实践之间的严重脱节。“转化医学”强调基础研究成果与临床实践之间的双向转化,即“bench to bedside”和“bedside to bench”。在一定程度上,美版精准医学(狭义精准医学)就属于转化医学的范畴,其基础就是分子生物学和大数据分析技术的临床转化(疾病的诊断、治疗和预防)。如果说循证医学侧重于临床,那么转化医学则是在临床与基础研究之间建起了一座桥梁,殊途同归,最终的目的都是为了能够为患者提供更准确的、更有效的治疗(更精准的治疗)。现代临床医学发展过程中有一个重要现象,就是专科和专业的划分越来越细。专科和专业的细化的确极大地推动了现代医学的发展,但也加剧了专科医生知识结构的局限性。人们认识到了专科和专业过度细化给临床医学带来的不利影响,于是,整合医学(integrated medicine)的概念应运而生。整合医学最初是指将一些非主流医学整合到现代主流医学体系中,后来,这一概念演变为强调医生从整体上认识病人和疾病,从而克服专科和专业细化带来的医生诊治知识结构的局限性,使患者得到正确的诊治。说了这么多,其实就想表达一个意思,也就是,无论循证医学、转化医学,还是整合医学、精准医学,这些理念都是针对现代医学发展过程中出现的问题予以修正和完善,彼此之间并不对立,而是各有侧重、互补互促、互相结合,共同构成了现代医学的认识论和方法论基础。随着科技进步,这些理念会演变、或被否定或扬弃、或被新的理念代替,还会有新的理念加入,这恰恰也是符合事物发展规律的。

这里涉及到一个小问题,就是在循证医学乃至精准医学模式中,如何安放医生的个人经验?从基于医生个人经验和直觉的经验医学进入循证医学是进步,但并不意味着医生的个人经验被否定。经验是认识的开端,循证医学之“证不就是来自对全球各地医生经验的统计学分析结果吗?就精准医学(狭义)而言,基因测序技术、各种组学技术最终揭示的其实还是健康或病理机体的微观结构,距离揭示其相互关系和作用机制尚有距离。面对一个具体的病人,即便得到足够的个体化信息,如何做出正确的诊断,选择正确的干预时机和措施,仍然有赖于医生个人的经验和判断,因此,即便是精准医学,也不能否定或忽略个体经验的价值。换言之,恰恰是病人和疾病的“个体化”,决定了医生的个人经验和认识在临床医学中永远不容忽视的位置,无论任何医学模式。

Obama2015130日接受访谈时提到“one study found that every dollar we spent to map the human genome has already returned $140 to our economy”。Illumina公司的数据显示,全球 NGS(二代基因测序)的应用市场规模预计为200亿美元,肿瘤诊断和个性化用药是最有应用前景的领域,市场规模约 120 亿美元[5]。不难看出,Obama把“精准医学”提到国家战略高度,无疑是适时而且富有远见的,但除了强调和强化美国在现代医学的引领地位外,恐怕更多地是瞄向了“精准医学”蕴含的巨大的市场前景,这应该也是美国国家经济战略的一部分。

近来常可看到有作者宣告“精准医学时代即将来临”或“已经来临,其实,这样的论断可以说言之尚早,也可以说没有意义。“精”、“准”本来就是、一直都是医学发展的方向和要求,比如神经外科,从裸眼手术到显微神经外科,再到影像学引导的微创神经外科,人类在这个方向上的尝试和努力从未停歇过。至于狭义精准医学(美版),则任重而道远,不仅涉及医学领域,还牵涉信息共享、法律法规、伦理、政策、评价标准、监管体系、政府、企业、社会等各方面。就当下而言,怀揣“精准”理念,准确把握每个病人的具体情况,努力做到正确诊断、合理治疗,就是我们能够做到也应该努力做到的“精准医学”。


 (2016年7月旧作,喧嚣终将平静)


参考文献:

1 Collins FSVarmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 20153729):793-795

2许百男,陈晓雷.  精准神经外科:高科技时代的神经外科新理念. 中华神经外科疾病研究杂志,201096):481-483

3 董家鸿. 精准肝脏外科. 中华消化外科杂志,2014136):405-411

4《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015. 中华医学杂志,2016967):485-509

5 精准医疗——中国肿瘤市场的庞大需求. 中国肿瘤临床与康复,2016231):84

 


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