猴痘

痘病毒于1958年末在哥本哈根首次分离出来，当时一群食蟹猴中爆发了两次类似天花的疾病。在疾病的出疹期之前没有临床症状，其特征是斑丘疹。该病毒被命名为猴痘病毒，因为它与其他已知的痘病毒非常相似。

在1960年到1968年间，在美国和荷兰的圈养猴子群中报道了其他几次猴痘爆发。尽管许多受感染的动物死亡，但在这些疫情期间没有发现人类病例，这表明人类对猴痘不敏感。

1970年报道了第一例人类猴痘，作为当时正在非洲进行的国家天花监测和根除计划的一部分。该病例发生在一名9个月大的男孩身上，他出现发热，2天后出现离心性皮疹(即皮疹的大部分损害发生在手臂和腿部)。1970年9月1日，他住进了刚果民主共和国巴桑库苏的一家医院。患者出现耳炎、乳突炎和颈部淋巴结疼痛，从其皮损中分离出猴痘病毒。他从猴痘中康复，但在出院前，出现麻疹，导致他死亡。在1970年9月至1971年3月期间，在西非国家发现了另外6例猴痘人间病例。这些病人大多数是儿童，没有人接种过天花疫苗。

人类猴痘仍然是非洲特有的疾病，在中非或西非的森林地区诊断出零星病例，小规模爆发主要发生在刚果民主共和国，直到2003年报告了非洲以外的首例病例。这些病例发生在美国，并与从加纳进口到德克萨斯州的冈比亚囊鼠有关。啮齿类动物将病毒传播给居住在同一外来动物设施中的草原土拨鼠，然后草原土拨鼠感染人类，大多数是年轻人和儿童。2018年，确定了5名感染患者:英国3名，以色列1名，新加坡1名。这些输入病例与来自尼日利亚的人员有关，尼日利亚在2017-2018年发生了大规模疫情。这种疾病在非洲仍然很常见，在英国和美国有非常罕见的零星病例。

2022年5月，在英国、葡萄牙和意大利发现了一系列猴痘病例，大多涉及男男性行为者(MSM)。卫生当局迅速确定，这一系列是新一轮疫情爆发的开始。

病毒学

猴痘病毒属于痘病毒科、禽痘病毒亚科和正痘病毒属 (图1)。该属包括许多其他痘病毒，包括天花、牛痘、牛痘和骆驼痘病毒，以及最近分离的痘病毒。这些双链DNA病毒在遗传和抗原性方面非常相似，这就是交叉免疫的原因。接种天花疫苗通常可以预防猴痘。自1980年停止接种天花疫苗以来，群体免疫力持续下降。这种现象是有利于猴痘出现的因素之一。有两个遗传分支，基因组差异小于1%。第一个分支是中非特有的，第二个是西非特有的。随着非洲以外地区猴痘病毒的出现以及消除对该疾病的污名和防止歧视的需要，关于可能的名称改变和三个分支的定义的讨论正在进行中(图1).我们在这里使用这个修订的命名法。2022例病例的猴痘基因组序列(我们称之为进化枝3)起源于西非进化枝(谱系B.1)。

图1.病毒结构、非洲的地理分布和猴痘病毒谱系的命名。

几种猴痘病毒的电子显微照片(左图A)显示了它们特有的矩形或卵形、砖状形状。猴痘病毒是一种大的包膜病毒(右图A)。每个病毒体包裹一个核心，该核心包含200千碱基对的线性双链DNA (dsDNA)基因组，编码约200种蛋白质，包括复制、病毒组装、宿主范围控制和发病机理所需的各种酶。病毒循环只发生在受感染细胞的细胞质中。病毒体包含两个脂蛋白包膜:围绕衣壳的内包膜和覆盖有病毒表面蛋白以附着于细胞表面的外包膜。地图(B图)显示了非洲报告有猴痘散发病例和暴发的地区。淡紫色斑点表示中非(进化枝1)病毒株，绿色斑点表示西非(进化枝2)病毒株。斑点的大小从小到大不等，斑点越大表明猴痘病例越多。地图旁边的表格显示了猴痘病毒三个分支的原始和新提出的分类学和流行病学特征。CAR表示中非共和国，DRC表示刚果民主共和国。电子显微照片由疾病控制和预防中心提供。

猴痘向人类传播的宿主

猴痘是一种人畜共患疾病，但其动物宿主仍然未知。来自中非和西非热带雨林的各种啮齿动物物种，包括树松鼠和冈比亚囊鼠，目前被认为是强有力的候选物种(图2)。非洲猿和猴子可以被感染，被认为是中间宿主。许多动物，如兔子、草原犬鼠、其他啮齿动物和猴子，在圈养条件下易受感染，包括实验室动物。

图2.猴痘的自然史。

猴痘病毒的宿主还没有被清楚地识别出来。啮齿类动物，包括生活在中非和西非雨林中的各种松鼠和老鼠，是最有可能的候选者。猴痘病毒通过宿主动物或偶然感染的宿主(如猴子)和指示患者(人)的生物体液、病变或两者之间的接触传播。这种病毒溢出的确切情况仍不清楚，但污染被认为最有可能发生在狩猎期间，作为被感染动物咬伤的结果，以及在运输、屠宰或食用被感染动物的过程中。人与人之间的传播随后发生，主要发生在家庭成员之间，但也可能发生在医院、诊所或医院。这种人与人之间的传播可导致一般中等程度的零星感染或流行病病例，这些病例会在几周或几个月内自然消失，因为该病毒在流行地区的传播率相对较低。在极少数情况下，猴痘病毒在非洲以外出现。已知第一次发生这种情况是在2003年，这是由于各种啮齿动物，包括冈比亚田鼠，从加纳输入美国。啮齿动物感染了土拨鼠，土拨鼠又感染了美国的年轻人(年轻人和儿童)。自2017年以来，该病毒再次逃离非洲，这一次是在感染者中，这导致该病毒在2022年被引入同性恋、双性恋和男男性行为者群体。猴痘在该社区的快速和广泛传播，由于在相连的性网络环境中的多次接触，促成了有史以来观察到的最大规模猴痘流行的发生。

非洲国家的疫情

临床特征

这些数据主要基于对刚果民主共和国1980年流行病病例的描述，尼日利亚2017-2018年的疫情，以及刚果共和国和中非共和国的流行病。猴痘流行经常发生在难以到达的森林覆盖的农村地区的偏远小村庄。一些流行病是在武装冲突或人口流动的背景下发生的。这些情况往往与医疗基础设施不足以及公共卫生和卫生保健人员有限有关，从而导致病人护理和随访质量差。因此，现有的临床和流行病学数据通常是回顾性获得的，可能不完整。

表1.经典型猴痘和新型临床流行病学猴痘的特征。

猴痘影响儿童和成人，通常有三个阶段:潜伏期、前驱症状和出疹期。初次感染后，可能很难精确确定日期，特别是在动物传染病的背景下，平均潜伏期为13天(范围为3至34天)。前驱期持续1至4天，其特征为高烧、头痛、疲劳，通常还有淋巴结病，尤其是在颈部和上颌区域(表1).淋巴结病是猴痘和水痘的区别。在持续14至28天的发疹期，皮损呈离心分布，并经过几个阶段发展:斑疹、丘疹、水疱，最后是脓疱。病变牢固且界限分明，显示脐状(图3).

损害发展为脱皮的硬皮，留下色素沉着不足的区域，随后是色素沉着过度。患者可能有几个到几千个病灶，主要位于面部、躯干、手臂和腿部(图3).损害经常发生在手掌和脚底，这是猴痘与水痘的区别。更罕见的是，皮肤病变会影响其他部位，如生殖器，或与口腔溃疡和结膜损伤有关。通常，所有病变都处于相同的发展阶段，这是猴痘与其他皮肤表现疾病(如水痘)相区别的另一个特征。患者常出现瘙痒和肌痛。

症状的严重程度和病程与皮损的密度成正比。这种疾病在儿童和孕妇中最为严重。猴痘通常遵循自限性病程，但临床后遗症，包括凹陷性面部疤痕，是常见的。可能出现角膜溃疡，随后出现疤痕和混浊，导致视力丧失。最常见的并发症是皮肤细菌感染。可能出现支气管肺炎和呼吸窘迫，尤其是在病程的后期。在刚果民主共和国20世纪80年代的病例系列中，接种过天花疫苗的患者比未接种的患者并发症更少。感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的免疫功能低下患者的猴痘似乎比未感染HIV的患者更严重。在2017-2018年尼日利亚疫情中死亡的7人中，有4人患有艾滋病毒合并感染，并且没有接受抗逆转录病毒治疗。感染西非毒株(进化枝2)的患者的总病死率似乎低于感染中非毒株(进化枝1)的患者。尼日利亚的病死率为6%，但刚果民主共和国和中非共和国的病死率为10-15%，具体取决于所考虑的研究。

鉴别诊断中主要感染是水痘。水痘和猴痘流行病可以同时发生，混合感染也很常见。在刚果民主共和国2009年至2014年的一项研究中，在1107例疑似猴痘病例中，发现了134例猴痘和水痘混合感染。

图3.猴痘的特征性皮肤和粘膜表现。

图A显示了在中非共和国确诊为猴痘感染的年轻女孩左手上的许多带有脐状丘疹的皮肤病变。在B图中，一个年轻女孩的手、臂和脸上出现广泛的播散性丘疹性损害。图C显示了一名年轻女孩腹部处于不同发展阶段的播散性皮肤损伤，包括丘疹和结痂。在D图中，一名确诊感染猴痘的妇女左手出现大量色素沉着过度、结痂和脱屑的皮肤损伤。图E显示了与确诊猴痘感染的男子发生性行为的男子右手上的同步皮肤损伤。出现新的脓疱病损，以及脐状丘疹伴进行性中央溃疡。图F显示了与已确认猴痘感染的男子发生性行为的男子的阴茎水肿；红斑和肿胀延伸至左侧腹股沟区。在图G中，生殖器损伤，包括阴囊和阴茎损伤，出现在与男性发生性行为的男性中。图H显示了一名与男性发生性关系的男子的咽炎。

流行病学特征

已有10个非洲国家报告了人类猴痘感染，在过去30年中病例数量大幅增加。刚果民主共和国是迄今为止受影响最大的国家，国家监测数据显示，疑似病例从2001年的不到500例稳步增加到2018年的超过2500例。尼日利亚、刚果共和国和中非共和国是受影响最严重的其他国家，每个国家都报告了数百例病例。

随着时间的推移，诊断的中位年龄显著增加。在20世纪70年代和80年代，大多数病例发生在幼儿中，而在尼日利亚2017-2018年的疫情中，诊断年龄的中位数是29岁。

在非洲，动物对人和人对人的传播都有记录(图2)。动物传染病通过接触受感染动物的病变或生物液体传播。几项非洲研究报告了指标患者与被认为是种间传播源的动物(大多数情况下是啮齿动物)之间的接触。这些接触发生在狩猎、屠宰或食用野味时。然而，迄今为止还没有对种间传播的病毒学确认。人与人之间的传播主要通过接触患者的生物体液和受感染的皮肤病变发生。被污染的材料，如床上用品，也可能具有传染性。在非洲，传播的来源往往是未知的，人与人之间和动物与人之间的疑似传播比例在不同的研究中差异很大。在尼日利亚，122名患者中有36人与有类似皮肤病变的人有过接触，10人与动物有过接触。已有关于病毒分支1和2的家庭内和医院内传播的报道 (图2)。在非洲国家，记录在案的性传播病例很少。家庭攻击率变化很大，从历史数据的3%到11%到最近研究的50%不等。这种增加可能反映了对天花免疫力的减弱。传播链通常很短，但据报道，在一个家庭中有多达7起传播事件。中非分支的繁殖数(R0)估计在0.6到1之间，但西非病毒的繁殖数较低。

当前疫情

2022年5月6日，在英国确诊了当前多国暴发中的首例猴痘病例，患者是一名来自尼日利亚的男子。广泛的接触追踪确定了其家庭中的其他病例。然而，在接下来的几天里，英国报告了没有去过猴痘流行国家旅行记录的无关联病例，表明未发现本地传播。在葡萄牙和美国以及其他几个国家迅速发现了新病例。英国的首例确诊病例最初被认为是可能的指示病例，但这一假设被驳回，因为葡萄牙和英国报告的其他确诊病例出现症状的日期更早，为4月下旬。此外，在明显不相关的人群中检测到猴痘表明无症状传播。51鉴于病例不同寻常的地理分布，世界卫生组织(世卫组织)和其他公共卫生机构早在2022年5月16日就发出了警报。目前的疫情是由我们称为进化枝3猴痘病毒(来自西非进化枝)引起的。世卫组织于2022年7月23日宣布全球进入卫生紧急状态。

流行病学特征

截至2022年10月7日，全球107个地点共报告了71，096例猴痘感染病例，其中70，377例发生在历史上从未报告过猴痘的国家。美国报告的病例数量最多，其次是巴西和西班牙。截至2022年10月4日，欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)和世卫组织对24，677例猴痘病例进行的分析显示，男性病例数不成比例(24，616例中的24，235例，98.5%)，尤其是31至40岁之间的男性(24，638例中的9725例，39.5%)(https://monkeypoxreport.ecdc.europa.eu/。在新标签页中打开)。10，729名男性患者的性取向是已知的，其中10，300人(96.0%)认为自己是MSM。

截至本文撰写之时，目前的猴痘爆发似乎主要在确定的同性恋、双性恋或男男性行为者性网络中传播，尽管有一些证据表明传播超出了这些群体。事实上，报告的妇女和儿童病例越来越多。大部分病例与提供艾滋病毒感染暴露前预防的卫生服务有关(在联合王国，74%的艾滋病毒阴性病例)，并且患者经常报告在过去一年中有性传播感染(STI)史(英国患者的54.2%)，并且在过去3个月中有10个或更多性伴侣(英国患者的31.8%)，这表明直到现在，猴痘主要在维持STI传播的相互关联的性网络中传播。然而，不能排除确定性偏倚，因为该人群与具有强大服务和广泛传染病知识的临床提供者之间已建立的关系。因此，疫情爆发的流行病学决定因素可能在未来几个月发生显著变化。

此次疫情的流行病学特征尤其不同寻常。不仅猴痘病例的数量远远超过以前在该疾病流行地区以外发现的数量，而且传播与去这些地区旅行无关，主要是人与人之间的传播。与性接触相关的传播模式目前在新受影响的国家占主导地位。在报告有多个性伴侣的人群中，感染率较高，病变分布异常，通常发生在生殖器、肛门和肛周区域，这可能反映了通过性行为期间的密切接触或实际性传播的病毒传播。最后，在患者的精液中检测到了猴痘DNA。这一发现不能被认为是传染性的决定性证据，但它确实表明了可能有助于传播的病毒脱落。尚不清楚这些不寻常的特征是否反映了猴痘病毒传播的变化。

甚至在当前疫情爆发之前，人们就已经考虑到了病毒的潜在遗传进化。对来自刚果民主共和国桑库鲁区原发性和继发性感染患者的60份样本进行的病毒基因组多样性分析，导致在中非分支中检测到4个不同的谱系，并揭示了17%的样本中的基因丢失，这似乎与人与人之间的传播有关。Isidro等人对此次流行中获得的第一批猴痘病毒基因组序列进行了系统发育学表征。他们发现，造成疫情的猴痘病毒(谱系B.1)与2018年至2019年的病例聚集在一起，这些病例与感染流行的国家(尼日利亚)有关，但谱系分离到不同的系统发育分支，这可能反映了持续加速的进化。

临床特征

现在对这次猴痘爆发的临床表现进行精确描述可能还为时过早。然而，它们似乎大多符合上述经典疫情的临床特征，但也有一些差异，这种组合导致了一种新的模式。英国卫生安全局对此次疫情中全国病例的分析估计平均潜伏期为9.22天。对660名至少有一种典型前驱症状的患者进行的ECDC-世卫组织分析显示，71.4%的患者出现全身症状(如发热和头痛)，49.0%的患者出现局限性淋巴结病。在同一分析中，97.7%的患者在出疹期出现皮疹，70.5%的患者出现肛门生殖器皮肤和粘膜病变，7.0%的患者出现口腔皮肤和粘膜病变(表1)。然而，在目前的疫情中，在大部分患者中也观察到无前驱期的病变。在一项分析中，13.7%的患者在没有全身特征的情况下出现皮肤粘膜表现。

皮肤损害的数量变化很大，有些患者只有几处无痛性损害。皮肤损害似乎也是不同步的，从单个或簇状斑点到脐状丘疹，伴有进行性中央溃疡，最后是结痂，与前面描述的同时进行的模式相反(图3)。此外，皮肤病变的模式是不寻常的，往往在生殖器，肛门和肛周地区，没有典型的离心分布15,55,57-60 (表1)，还描述了直肠炎和咽炎的病例(图3)。在一项研究中，41%的患者出现粘膜损伤。55据报道，12%的病例以肛门直肠粘膜受累为主要症状，伴有肛门直肠疼痛、直肠炎、里急后重、腹泻或这些症状的组合。直肠疼痛或排便疼痛是常见的报道。在该研究中，口咽症状，包括咽炎、咽痛、会厌炎和口腔或扁桃体损伤，被报告为5%病例的初始症状。在另一项研究中，据西班牙报道，43.1%的患者在口腔和口腔周围区域有病变。

先前的研究表明，进化枝2型猴痘病毒引起轻微疾病，病死率低于1%，这与本次疫情中迄今报道的低住院率和低死亡率相一致。住院率估计在5%到10%。58住院与蜂窝组织炎有关，特别是涉及生殖器和会阴区域；伴有直肠疼痛、阴茎水肿、严重心绞痛和会厌炎的严重肛门和消化系统疾病；以及眼睑炎、结膜炎和角膜炎(图3)。最近在年轻、健康、无免疫缺陷的MSM中报告的两例死亡病例似乎与脑炎有关；这些案件仍在调查中。

疫苗接种和治疗

目前在美国和欧洲批准的猴痘治疗药物是tecovirimat，仅在美国是brincidofovir。Tecovirimat抑制正痘病毒蛋白p37，阻断细胞间病毒传播。尽管tecovirimat在美国被批准用于治疗天花，但其用于猴痘是基于一项研究性新药申请，该药物尚未获得完全的监管批准。tecovirimat的疗效已在临床前研究中得到证明，包括在非人灵长类动物中进行的四项关键研究表明，与安慰剂相比，该药物提供了95%的死亡保护。1期和2期临床试验64,65评估了tecovirimat在人体内的安全性和副作用。最近一项涉及极少数猴痘患者的观察性研究表明，tecovirimat可能会减少病毒脱落和疾病的持续时间。

Brincidofovir抑制病毒DNA聚合酶。已经在小鼠和兔子中显示了这种药剂在提高感染后存活率方面的功效。在造血干细胞移植受者巨细胞病毒病的临床试验中评估了其对人类的安全性。Brincidofovir具有胃肠道和肝脏毒性作用，其安全性不如tecovirimat。

需要随机临床试验来评估这些药物的疗效，无论其授权状态如何。世卫组织和几个国家正在实施这样的试验，特别是tecovirimat。这一评估不仅应在受当前疫情影响的国家进行，也应在该疾病流行的地区进行。鉴于一线治疗可能出现耐药性，二线治疗的可用性可能很重要。

痘苗免疫球蛋白，从接种活痘苗病毒疫苗的人身上回收的纯化血浆γ球蛋白，在美国被批准用于治疗天花疫苗接种的并发症。目前正在开发的其他治疗方法包括化学化合物和单克隆抗体。NIOCH-14是tecovirimat的合成类似物，已经通过了一期试验。几个实验室目前正在开发单克隆抗体，临床前试验已经开始。

可用于应对当前疫情的疫苗是ACAM2000和MVA-BN。ACAM2000 (Emergent BioSolutions)是第二代减毒活痘苗病毒疫苗，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准，可在接触猴痘前后使用。这是有效的，但有心脏并发症的风险。MVA-BN是由巴伐利亚北欧公司开发的第三代活的、减毒的、非复制的、改良的安卡拉痘苗病毒疫苗。该疫苗在美国和欧洲被批准用于预防天花，并于2019年获得FDA许可用于预防猴痘。7LC16m8 (KM Biologics)，一种第三代高度减毒的痘苗病毒疫苗也已获准用于预防天花，但目前还未被授权用于预防猴痘。

MVA-BN已经获得了几个国家卫生当局的紧急批准，对于猴痘感染的暴露后预防，允许在当前疫情中对高感染风险的接触者采取环形疫苗接种策略。鉴于该疾病发病率的增加以及诊断病例和追踪接触者的困难，包括英国和法国在内的一些国家现在建议向被认为接触风险高的男性提供第三代天花疫苗。

结论

对天花免疫力的逐渐下降可以部分解释猴痘在该病流行的一些地区发病率增加的原因。然而，当前的疫情提醒我们，病毒的出现是一种没有边界的永久现象，其性质、目标和规模往往不可预测。这次疫情表明，影响世界一个地区的疾病如何能够对非地方病地区产生强烈影响，其目标人群和临床表现各不相同。为了阻止目前猴痘在流行的非洲地区和新受影响的地区继续流行，优先事项是明确的:首先，提高人们，特别是高危人群的认识和教育，以预防感染和减少传播和扩散；第二，开发快速、灵敏的护理点检测试验，以改进诊断，从而改进预防；第三，评估现有治疗、疫苗和疫苗接种策略的有效性，并加大努力使所有受影响群体和地区都能获得疫苗接种和治疗。

Gessain A, Nakoune E, Yazdanpanah Y. Monkeypox[J]. New England Journal of Medicine, 2022.