遗传、表观遗传和环境因素紧密相连，难以区分它们各自对细胞命运的影响。表观遗传重编程是肿瘤可塑性和适应的关键因素。近年来，众多项目揭示了影响表观遗传的癌症相关基因突变，如染色质重塑剂和修饰剂，它们调控组蛋白标记、DNA甲基化、微小RNA和基因组折叠，确认表观遗传异常在癌症病因学中的角色。

表观遗传修饰作为生物标志物和癌症治疗中表观药物的靶点。最近研究发现，肿瘤发生与遗传及表观遗传因素相关，表观基因组失调可能导致癌症和转移进展。研究人员发现多梳族蛋白通过形成多梳抑制复合物，抑制发育基因，影响细胞命运和与癌症相关的发育转变（Piunti, A., Shilatifard, A. The roles of Polycomb repressive complexes in mammalian development and cancer.Nat Rev Mol Cell Biol22, 326–345 (2021).）。

尽管癌症的发生和进展通常与体细胞突变积累有关，肿瘤发生和癌症易感性也与显著的表观基因组改变相关，表明遗传机制可能不是恶性转化的唯一驱动因素。然而，不清楚无突变的纯非遗传机制是否足以引发肿瘤。

2024年4月24日，法国蒙彼利埃大学的G. Cavalli团队在Nature上发表了题为：Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate的研究论文。本研究表明，在没有突变的情况下，表观遗传失调可通过可逆性消耗Polycomb蛋白诱发癌症，导致细胞命运改变的遗传性转变。

本研究发现，在PRC1亚基短暂耗尽时，细胞会发生肿瘤转化。这一转化与维持细胞生长、增殖的关键JAK-STAT通路成员的不可逆激活有关，此外还涉及细胞极性、细胞迁移和细胞因子活性的改变。

一个关键的区别是，不可逆激活的基因附近存在不同的转录因子结合基序。假设即使PRC1从这两类基因中移除，JAK-STAT相关的转录因子在不可逆基因附近的优先结合可能会在PcG短暂扰动后特异性促进它们的转录，从而抑制它们的再抑制并诱导自我维持的异常细胞状态。zfh1是受影响的JAK-STAT靶标之一，其阻碍细胞分化，从而发挥重要作用。这些事件一起触发了一种即使在PcG蛋白浓度恢复正常后仍能驱动肿瘤发生的自我维持机制。

之前的研究已显示，自我维持的替代细胞状态可以通过果蝇系统中的短暂扰动或其他细胞类型中的PRC2复合体短暂抑制来触发。在小鼠模型中，PRC2损伤随时间推移会诱导自我维持的转录脱轨程序，引起进行性神经变性。此外，PRC2的敲除或短暂化学抑制还导致细胞进入依赖于ZEB1的准间充质状态，这与癌症患者的低生存率相关。因此，表观遗传事件可能在某些哺乳动物癌症的早期肿瘤发生或肿瘤进展中发挥重要作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07328-w