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癌症标志的RNA互作组

已有 438 次阅读 2024-5-22 09:54 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

癌症标志的RNA互作组

毫无疑问，人类基因组计划的成果已经改变了临床研究的格局。然而，它没有达到许多科学家和政治家(包括比尔·克林顿总统)所支持的崇高目标，即揭示大多数(如果不是全部的话)遗传性疾病的基础。该项目完成十年后，《自然》杂志对这一开创性项目的一篇综述总结说，尽管在这项努力上花费了1000多亿美元，尽管迄今为止从这项研究中出现了700多篇基因组扫描出版物，但遗传学家们只发现了人类疾病的一小部分遗传基础。这篇综述的关键之处在于，其中一位作者弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)是最初人类基因组计划中为数不多的仍在科学上活跃的领导者之一。对于许多人来说，由于无法从这些项目中识别出常见疾病的基因，他们的假设是它们不存在，这导致了反还原论科学(包括系统生物学)的重新优先考虑，以解释这些疾病并寻求额外的治疗靶点。

高通量RNA测序和定量蛋白质组学的出现被用来分析成千上万的个体，通过阐明表观基因组学、转录组学和蛋白质组学表达谱在发育和疾病中的重要性来补充人类基因组计划。不出所料，这种更广泛的分析，与改进的生物信息学分析相结合，使癌症基因组图谱等项目获得了价值，并提高了诊断、治疗和预防癌症的能力。然而，这些研究并没有调查这些“基因组”之间的静态或动态相互作用。目前，每两个人中就有一个人患癌症，每五个人中就有一个人死于癌症，以最高可达到的分辨率进一步阐明互作组不仅可能实现癌症治疗的阶级性变化，而且对于彻底改变我们对所有形式疾病的理解和治疗潜力也是必要的(图1a)。

癌症标志是10个根深蒂固的细胞防御机制，这些机制在肿瘤发生过程中被破坏，包括:(1)持续的增殖信号、(2)逃避生长抑制因子、(3)使复制不朽、(4)避免免疫破坏、(5)基因组不稳定和突变、(6)促进肿瘤的炎症、(7)激活侵袭和转移、(8)诱导血管生成、(9)抵抗细胞死亡以及(10)解除细胞能量调节(图1b)。对蛋白质相互作用网络的结构和性质的集体理解是生物网络中最受赞赏的，特别是考虑到在一系列细胞类型和疾病状态中可用的蛋白质相互作用的丰富数据集，直至单细胞水平。研究很好地证明，最广泛重新连接的蛋白质-蛋白质相互作用网络节点的遗传改变经常发生在结直肠癌和食管癌中，并且可以预测不良的患者预后。通过对肿瘤样本和实验模型系统进行测序获得的综合多组学数据对于实施新的癌症系统生物学方法和提高其针对癌症定制新的个性化治疗方式的功效非常重要。已经描述了癌症系统生物学中的多种方法，这些方法使用大型数据集来阐明癌症发展的分子网络。所谓的“功能性变异组学”对于理解癌症基因的复杂多效性至关重要，并提供了癌症中基因型和表型之间的可能联系。然而，上述方法目前都没有纳入RNA相互作用组学。

图1 RNA相互作用及其在癌症中的作用。(a)一个假想肿瘤中健康(棕色)和癌变(红色)细胞相互作用组的比较。在肿瘤发生过程中，RNA相互作用组(虚线)随着基因表达的变化而变化(基因产物以圆圈表示，指任何RNA、DNA或蛋白质分子)。破坏或预防致病性相互作用可能成为未来的治疗策略。(b) RNA-DNA、RNA-蛋白和RNA-RNA相互作用在癌症相互依赖的标志

虽然科学的注意力一直集中在蛋白质在癌症特征中的作用上(截止2021年11月，PubMed上有145万篇论文)，但人们越来越意识到RNA分子的重要性(281万篇论文)。 RNA和蛋白质通常被描述为遗传信息的信使(RNA)和细胞的构建块(蛋白质)。蛋白质在癌症中的作用通常从丰度、结构、功能、底物结合、相互作用谱、复合物形成和位置等方面进行评估(图2a)。此外，尽管具有与蛋白质相似的功能(图2b)， RNA分子仍然没有得到充分的探索。这方面的知识差距需要研究，因为它为癌症提供了潜在的新治疗靶点。RNA具有快速和动态变化以响应环境变化的巨大能力，包括改变确认、核苷酸修饰、克服由DNA编码所施加的限制。RNA作为主要分子调控因子的许多例子，包括核酶、RNA干扰、核开关和聚集规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)在过去十年中已经被阐明。

图2 RNA和蛋白质分子特性和功能的比较。(a) RNA和蛋白质序列、结构、稳定性、合成、修饰、定位、水平、时间和相互作用的通用描述符。绿色和紫色背景的RNA和蛋白质特异性(序列、结构、稳定性、合成、修饰)。所有提出的性质都没有充分探讨RNA分子。使用术语“癌症”+[“RNA”或“蛋白质”]+“特征”搜索NCBI PubMed数据库。与癌症研究相关的每个主题对应的出版物数量显示在左边(RNA为绿色，蛋白质为紫色)。(b) RNA(外浅灰色圆圈)和蛋白质(内深灰色圆圈)的共同功能

基因表达水平的任何变化都会影响细胞内相互作用的微妙平衡。利用这些相互作用可以确定未来基因治疗的功能靶点，并验证癌症中可疑的RNA功能。然而，由于成本高、技术和分析方面的挑战，专注于分子相互作用的研究很少。因此，我们目前还不能完全理解动态RNA网络在将基因型映射到表型中的作用。基于此，Gabryelska等人以RNA为中心综述了RNA-RNA、RNA-蛋白和RNA-DNA相互作用网络分析领域的最新进展及其对癌症特征的影响。

参考文献

[1] Gabryelska MM, Conn SJ. The RNA interactome in the Hallmarks of Cancer. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2023;14(5):e1786. doi:10.1002/wrna.1786

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target