铂族金属抗癌配合物的研究进展

刘斌 （湖北省荆门市皮肤病防治院，湖北，武汉448000）

刘春凯（天津市新华中学，天津 300000）

[摘要] 目的: 铂族抗癌药物的最新发展动态。方法：查阅近年来的国内国外文献，综述最新的铂族抗癌药物研究动态。结果：综述了铂族抗癌药物不同化学结构、性质。结论：铂族抗癌药物具有良好应用前景。关键词：铂族金属抗癌配合物；癌症癌症是严重危害人族健康的一大顽症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明：预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300人，发展国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。专家预计癌症将成为人族的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。自1965年美国Rosenberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，并开辟了对铂族抗癌药的研究。铂族金属抗癌配合物的研究始于1969年,经过30多年的发展,取得了重大进展。.顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命,其中1995年WHO对上百种治疗癌症的药物进行排名，顺铂的综合评价（治疗，市场）位居榜前，列第2位。顺铂和卡铂所获得的成就，极大鼓舞了各国学者去研究跟更好的、更有效的新药。在过去的25年里有上千种新的铂化合物进入筛选，其中大约有4个化合物已获得批准进入市场，展现了铂族抗癌药物的良好应用前景。本文主要介绍铂族抗癌药物的最新发展动态。1 顺式构型的铂族抗癌药物1.1 第一代铂族抗癌药物---顺铂(Cislatin)顺铂,即顺二氯二胺铂[cis-Pt(NH3)2Cl2;cislatin;cis-dichlorodiammminelatinum是目前临床常用的抗癌药物之一,是现有抗癌药物中分子结构最简单的一个。它是由铂与两个C-和两个氨分子形成的配合物。在这种配合物中有顺式和反式两种,其中顺式(顺铂)有高的抗癌活性,而反式(反铂)则无抗癌活性。它们的分子结构为平面形。顺铂为橙黄色或黄色结晶性粉末,无臭,微溶于水,易溶于二甲基甲酰胺,在水溶液中可逐渐转化为反式和水解,熔点268℃～272℃(分解)。在抗癌药物中本品的特点是含有贵金属元素。顺铂的发现是偶然的。1965年美国芝加哥大学RosenbergB领导的课题组研究了电场对大肠杆菌细胞生长的影响,实验过程中意外地发现在含有NH4Cl的缓冲溶液中使用铂电极,大肠杆菌细胞的分裂受到抑制,而生长不受影响。而在同等条件下用其他的材料所作的电极实验时则无此现象。目前临床应用的顺铂主要通过下列原理产生:
顺铂像其他所有抗癌药物一样,在治疗癌症的同时具有一定的毒副作用。其毒副作用主要表现在肾脏毒性、骨髓抑制、恶心呕吐和听神经损伤等。为了解决这些问题,许多药物化学家就不同结构的铂配合物与对癌症的疗效关系进行了深入的研究。以此为出发点,力图寻找疗效更好、毒副作用更小的化合物。于是就有了第二代铂族抗癌药物。1. 2第二代铂族抗癌药物——卡铂(carbolatin)和奈达铂(Nedalatin)1. 2. 1卡铂(carbolatin)卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Ｐｔ(ＮＨ3)2ＣＢＤＣＡ.其结构式为:
卡铂的特点是:化学稳定性好,溶解度比顺铂高16倍;除造血系统外,其他毒副作用低于顺铂;作用机制与顺铂相同,可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗,但与顺铂交叉耐药(交叉度90%);与非铂族抗癌药物无交叉耐药性。故它同样可以与多种抗癌药物联合使用。西方国家Ⅱ期临床单药试验表明,对顺铂有效的肿瘤,使用卡铂同样有效。1. 2. 2奈达铂(Nedalatin)奈达铂(Nedalatin)是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂族抗肿瘤药物,1995年在日本首次获准上市。全称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ),代号254-Ｓ,缩写ＣＤＧＰ。其结构式为:
临床前生物学研究表明,该药对小鼠Ｐ388白血病,Ｂ16黑色素瘤,Ｌｅｗｉｓ肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂。Ⅱ期单药对头颈部癌、睾丸肿瘤、肺癌(ＳＣＬＣ和ＮＳＣＬＣ)、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌答应率大于或等于25%。Ⅲ期作了顺铂/长春碱和254-Ｓ/长春碱治疗ＮＳＣＬＣ的对照实验,两者疗效相似。其他Ⅲ期临床试验正在进行之中。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。研究的目的是:寻找比母体化合物(顺铂和卡铂)疗效更好,毒性更低,药学特性得到改善的化合物;扩大抗癌谱;开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。于是又出现了第3代铂族抗癌药物：1. 3 第三代铂族抗癌药物——奥沙利铂(Oxalilatin)奥沙利铂的化学名为(1R,2R)-1,2-二氨环己烷草酸根合铂。结构为：
作为第一个上市的二氨基环己烷(dach)作为载铂配体的一族铂配合物,它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用,而且扩大了它们的活性谱,对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。该药是对结、直肠转移癌,尤其是对耐5-FU的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂族药物。研究证明,奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA,也是与DNA形成加合物[2]。与顺铂相似,奥沙利铂与DNA的加合物也主要是Pt-GG和Pt-AG链内交联体,而且较顺铂有更强的DNA合成抑制作用。2反式构型的铂(Ⅱ)配合物在很长一段时间,认为反式构型的铂( )配合物是无抗癌活性的。可是近年来的一些研究表明,某些反式铂族配合物不仅有抗癌活性,甚至有的还明显高于顺式。2.1平面型化合物为配体:此族化合物的通式为trans-[PtCl2LL′][4]。基本有三种族型:1)L=L′=吡啶、甲基咪唑或噻唑;2)L=喹啉、L′=取代亚砜;3)L=喹啉,L′=NH3。在对顺铂敏感和抗药细胞株实验中,大多数配合物的活性与顺铂相当,几乎所有含大体积平面配体的反式构型配合物比相应的顺式配合物有较高的细胞毒性和较强的交叉抗药性。2.2 亚氨基醚为配体的配合物。此族配合物的通式为[PtCl2(NHCR(OR))2],式中,R=烷基或苯基,R′=烷基。ColucaiaM等研究发现[6],亚氨基醚取代物使顺式结构的生物活性降低,但却使反式构型的活性升高。但在与顺铂联合用药时,仍存在严重交叉抗药性。研究表明,反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的,但是反式铂配合物的抗癌机理也呈现在与DNA的键合上。虽然人们还没有找到这族配合物的构效关系,但是人们已突破了传统观念的束缚。3单核铂(Ⅱ)阳离子型配合物3.1 三胺阳离子型铂族配合物。该族配合物中配原子有三个是氮原子,其结构通式为[PtA2(Nhet)Cl]+,A=NH3,N-het=嘧啶、嘌呤或吡啶、苯胺及其衍生物。如下式:
3.2 含Pt-S键的阳离子铂族配合物。目前对这族配合物的研究主要有两族:一族以取代亚砜为基础,另一族以硫醚为配体。通常认为Pt-S键的存在因其导致的反位的胺基化学活性增加而使其抗癌活性降低,有趣的是如果将NH3换成dach(1,2-环己二胺)后,不仅不影响抗癌活性,而且配合物与顺铂不会产生交叉抗药性。
4 双核铂族抗癌药物相比较而言,对双核铂族抗癌药物的研究较少, 配合物1和配合物2是较为重要的两个系列。

配合物1在体内外对有顺铂抗药性的小鼠的肿瘤和对[PtCl2(dach)]有抗药性的L1210白血病有较高的抗癌性11,n值对抗癌活性有很大影响,在体内,当n=5时效果最好,它对白血病及实体瘤(L1210、P388、B16、M5076、C26)都有较好的活性;通过对人族四种肿瘤研究发现,当n=4～6时,这个系列物质对HCT-8及H23肿瘤的治疗效果明显好于顺铂,对AH1125及H520肿瘤的活性也与顺铂相当,并且抗药因子在很大程度上依赖于其分子结构中二胺骨架的链长。配合物2对有顺铂抗药性的鼠与人族的肿瘤都有活性,虽在体外它们的抗癌活性比中性的12系列差些,可在体内同等剂量下,它们的抗癌活性却比顺铂好,当n=4时,它们抗L1220/0和L1210/DDP活性最高,并且对B16、M5076、C26肿瘤都显示了活性[11]。同样,二胺骨架链的长度对此系列的抗癌活性是至关重要的。5 四价铂族配合物5.1四价铂的混胺族抗癌药物该族配合物的几何构型呈八面体,有顺式和反式构型。顺式构型的结构通式见6、7、8。其中R为脂链烃、脂环烃或芳烃,R1为脂链烃或芳烃,X为氯、一元或二元羧酸根。配合物中轴向配体链的长度及配体的种族以及径向胺配体的族别对配合物的生物活性有着强烈影响。通常径向配体中R为环烃基时抗癌效果最好,然后依次为脂肪链烃基、芳香烃基,并且R为脂环烃基时,一般随着环的增大,其抗癌活性增强。R为环已烷和环庚烷基时,其抗癌效果最好。轴向配体R1为芳烃基时,其抗癌活性最好,其次为直链脂烃基、带侧链脂烃基,并且当轴向配体中所含的碳原子数之和大于或等于5时效果较好,其中尤以12时抗癌活性最好。
反式构型配合物通式为6,其中R为脂肪烃、脂环烃、芳环或杂环化合物。体内外检测证明这是一族疗效较高的铂族抗癌药物[9],大多与顺铂无交叉抗药性或有较小的交叉抗药性,对人体卵巢癌等均有较好效果。但R为短的脂肪链或吗啉、吡啶、喹啉等大环时配合物便失去活性。
5.2四价铂的1,4-或1,2-环已二胺族抗癌药物铂的1,4-环已二胺族抗癌药物通式见7,其中Y=硫酸根、氯、草酸根、1,1-环丁二羧酸根、甲基丙二羧酸根、丙醇二羧酸根、丙二酸根,X1,X2=氯、羟基、乙酸根。这族物质与顺铂和tetralatin(1,2-环已二胺四氯合铂(IV))几乎无交叉抗药性,并且对肿瘤的选择性好。部分配合物以顺铂及tetralatin有抗药性的动物的白血病及实体肿瘤有较好的活性,部分可口服用药,尤其对M5076肿瘤治疗效果较好。
四价铂1,2-环已二胺(DACH)抗癌药物通式见8,X1和X2为单齿或双齿羧酸根,Y1与Y2为单齿羧酸根。当X1与X2为单齿时,最好各自含1-10个碳原子;为双齿时最好共有2-20个碳原子,当Y1与Y2为单齿时,最好分别有1-10个碳原子,这族配合物有较高的抗癌活性和较高的水溶性,对一些抗癌药物如顺铂无交叉抗药性,并且抗癌谱广,在治疗卵巢癌、头颈癌、膀胱癌等方面可望得到好的治疗效果。
6 低氧选择型铂族抗癌药物根据肿瘤细胞因远离微血管而氧供应不足(称为低氧细胞)氧化能力差的特点,八十年代合成出了低氧选择型铂族抗肿瘤药物,例如,[PtCl2(NH3)(NO2Im)]的顺式及反式构型配合物9与10,它们在抗癌活性方面却没有明显不同,而更为有趣的是这族物质在低氧区的抗肿瘤活性远远大于在氧正常区的抗肿瘤活性[12],到目前为止,对此原因的解释说法不一,但大多数认为,低氧选择性抗肿瘤药物是高氧化态的金属原子与具有抗癌活性的配体形成的一族惰性配合物,该配合物在肿瘤内可被还原而使活性配体释放出来杀伤正常细胞。目前,对此族物质对肿瘤细胞能有选择性杀伤作用而不杀伤正常细胞及药物在肿瘤内被还原这一点已形成共识,究竟是中心离子还是配体(如硝基咪唑)被还原尚不清楚,至今,我国对此领域的研究工作未见报道。

7铂族抗癌药物的研究展望目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物,所以常常出现毒副作用。提高抗癌药物疗效,降低副作用的最有效手段是靶向给药,该工作虽然取得一定的进展,但难度很大,单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。其次,研究具有口服活性的药物也是药物发展的一个重要方向,这种药物能减轻患者的痛苦,方便临床应用,适用于门诊治疗。顺铂和卡铂口服给药均无抗癌效果,但研究表明:ＪＭ216不但具有口服抗癌活性,而且疗效与顺铂相当,与顺铂不产生交叉耐药性,是一种具有开发应用前景的第三代铂族抗癌药。该药现在在美国和英国已进入二期临床研究,估计很快会批准上市。中草药中有很多具有解毒和抗癌作用的成分,把中草药中有效成分与铂结合寻找新药是具有我国特色的一种策略。目前斑蝥的有效成分斑蝥素用于治疗肝癌已取得很大的成功,目前我国学者大都集中于斑蝥酸铂(Ⅱ)配合物的研究[21],先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂族药物。这族配合物的水溶性好,毒性低,抗癌作用强,很可能成为我国一族创新的抗癌药。多核铂抗癌药(ＢＢＲ3464)是一种全新结构的药物,它的设计摆脱了原有的构效关系框架。可以说是铂族抗癌药研究的重大发展[22]。现有的研究表明,它与ＤＮＡ发生多点键合,键合能力强,对ＤＮＡ模型结构破坏更加严重。因此其抗癌活性明显高于顺铂,同时与顺铂无交叉耐药性,是一个具有重大开发前景的新药。总之，人们对铂族抗癌药物的研究已经为我们治疗癌症这个人族杀手提供了一个很好的方向，他势必会引发一场癌症治疗的新的革命，我相信在不久的将来，人们一定不会再“谈癌色变”，癌症也一定会败在我们人族的聪明智慧面前。

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