现代医学的出路——系统医学

一、现代医学的难题与困境

毫无疑问,现代医学已经为人类健康和长寿做出了巨大的贡献，尤其在简单性疾病，如传染和感染性疾病、外科急救、器官移植等方面。但尽管医学模式在转变；分子生物学在进步；新医学诊治技术的不断发明、应用，并没有导致复杂性疾病如心脑血管病、癌肿等固有医学难题的解决。却带来医疗保健费用不断增高。不仅发展中国家，连欧洲北美、日本等发达国家、新加坡、香港、台湾等新兴国家和地区，医疗保健制度都面临不改革就垮台的两难境地。原因何在?就在于：现代医学的诊治方法无疑是先进的，但其指导理论基础－分析-还原论是落后的、片面的。真正的医学科学理论体系还没有建立或正在建立中。现代医学的难题与困境具体表现在：

1．过分分析，过分重视微观，宣扬“基因-分子决定论” ，言必基因、分子，以为弄清基因、分子可以解释生命和解决一切医学难题。例证是国家“十一五”863确定生物与医药领域4个重大项目：“功能基因组和蛋白质组”、“干细胞和组织工程”、“抗体和疫苗工程”和“重大疾病的分子分型和个体化诊疗”，基本是基因、分子、细胞等微观层次的研究。

2．不懂生命系统突现性和层次性，不懂生物信息与调控，只讲跨层次的环境与遗传基

因关系，不重视最关键的整体、生理系统水平研究；对人体复杂结构、功能、调控、运转及自我修复能力，缺乏全面、准确、动态的认识和理解。

3．由于没有深刻认识人、病、医、药四者复杂的相互关系，重病轻人，重药轻人，迷

信医药技术，轻视人体抗病力；重治轻防；推崇修补、替代、移植等治疗为医学最高水平。

4．没有深刻认识和准确把握生命的生老病死的客观规律；宣扬所谓“亚健康”， “养

生”，“抗衰老”，“消灭疾病”，背离医学的基本目标和主要功能.

5．临床过分专科化，医生知识过分专门化，只有XX科专家, 没有医学家，对复杂疾

病诊治缺乏整体和综合考虑，以致陷入“头痛医头，脚痛医脚”的无奈。

6．过分依赖高新医学技术和仪器设备，缺乏对经济实用医学诊治技术、药物的系统集

成整合。企图靠单一或多种药物加和来预防或治愈复杂疾病。医疗费愈来愈昂贵。

7．过分依赖统计学，不懂运用系统分析、信息集成和诊治技术整合来解决复杂疾病的

病因、发病机制和药－效等医学因果难题；还在大力推崇多危险因素论、循证医学的多中心随机对照研究（其实是脱离具体系统结构的、单因－单果的黑箱研究）。

8． 基本的医学难题：心脑血管病、癌症、精神病和以艾滋病为代表的传染病等仍在严重威胁人类的生命与健康，还没有理想的解决方案。

医学的对象是作为整体的人，现代的临床医生又必须在当代医学理论和技术进步的基础上，全面、系统地认识和把握人体，不能部分、专科地理解。对于人整体来说,为了充分把握它,我们必须从宏观到微观深入了解它的每个部分,另一方面,如果不能客观真实地把各部分重新构成为有血有肉的整体的人,那么对任何部分的理解也不可能深入，对部分疾病处理就难以避免片面性。当今医学正是对“部分”与“整体”构成的“矛盾”，缺乏解决的可行办法。

与寿命延长相伴的慢性病增加成了当今医学的难题，但不能完全归因于慢性病的防治困难。而在于如何正确理解健康与疾病、衰老和疾病的相互关系。是理论而不是技术的原因，才导致慢性病的防治没有找到正确途径。总之，导致现代医学难题和困境的主要是指导理论而不是方法与技术。

系统论的奠基人贝塔朗菲早在1952年就深刻地指出：“科学不是事实的单纯积累；事实只有当整理成概念体系时才变成知识。就许多生物学领域而言，也许我们知道的事实不是太少了，而是太多了，并且也许大量资料的积累，反而阻碍了必要的理论纲要的发现。科学史证明，科学的进步在很大程度上取决于适当的理论抽象和符号体系的发展。” 《生命问题－现代生物学思想评价》 贝塔朗菲在上世纪五十年代就深刻地指出了生物医学指导思想由分析－还原论占统治地位的状况。至今也无根本改变，反而，由于基因-分子生物学的突破性进展，这种趋势愈演愈烈。

二、从系统生物学到系统生物医学

面对医学的困境，国内外有人认为应把系统生物学应用于医学称为系统生物医学。目前，系统生物医学已经成为国际科研的热门领域，生命科学研究的前沿，标志着国际生命科学研究从注重分析开始走向系统和综合、从基础研究走向临床应用。2005年末中国科学院与上海市共建的“上海系统生物医学研究中心”成立。教育部已经批准上海交通大学把“系统生物医学”列为985工程二期一类重大科技创新平台，国内第一个“系统生物医学重点实验室”也经教育部批准，在上海交通大学立项开始建设。 

 但目前系统生物学还存在许多问题

1． 只是从系统水平来理解生物体；没有意识到系统哲学指导的重要性和必要性。

2． 强调分子生物学为基础，不懂进化生物学和结构生物学更是系统生物学的基础。

3． 目前系统生物学研究范围跨越从基因、细胞、组织、器官一直到生物体的各个层次，

功能基因组学、蛋白质组学开始探索基因之间、蛋白质之间、基因与蛋白质之间的相互作用。细胞层次的研究则开始揭示代谢网络、信号转导网络、基因调控网络的结构与功能。生理组学开始探索基因、蛋白质、细胞与器官之间的相互作用。但目前这些研究主要针对基因、蛋白质、细胞等微观层次或个别特定器官(如心、肝、肺)，甚少真正生理系统、整体水平的研究，存在严重缺陷，有点名不符实。

4． 忽视层次、不懂突现、简化和顶层设计: 系统生物学认为，生物体是由大量结构和

功能不同的元件组成的复杂系统，并由这些元件选择性和非线性的相互作用产生复杂的功能和行为。当前多主张建立多层次的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等组学技术平台，研究和鉴别生物体内所有分子，研究其功能和相互作用和网络调控。在各种技术平台产生的大量数据的基础上，通过计算生物学用数学语言定量描述和预测生物学功能和生物体表型和行为，最终完成整个生命活动的路线图。这个过程可能需要一个世纪或更长时间，费时失事，不知何年何日才能真正应用于临床医学。

而这种从下向上研究方向，从基因、细胞层次向生物整体发展的研究路线，明显违反系统科学的系统具有整体突现特性的重要原理。该原理认为，这种特性只有系统作为一个整体时才具有，其任何组成部分都不具有的。要认识系统的整体功能、行为，必须从系统（整体）分析开始，在系统的整体观下建立对局部的描述，综合所有局部描述以建立关于系统整体的描述，而不能相反。目前系统生物学只强调从下向上的因果链，走从微观到宏观老路。忽视从系统整体经层次到要素，探索自上而下的因果链、走顶层设计之路。临床医学从来以解决疾病诊治问题为导向，遵循从宏观到微观的思维方式，强调整合病史、体征、影像、检验等多元信息做出正确诊断和治疗决策，是符合系统科学思维的。

5． 迷信精确定量、数据库与海量数据挖掘和计算机处理，忽视关系的定性处理和描述:

系统的复杂性源于结构的复杂。以细胞为例，作为一个基本的生物层次，本身就是复杂的系统，其众多层次、通路之间的交互作用错综复杂，导致描述系统所需的参数呈指数递增。细胞区室与细胞骨架的存在，活体细胞中生化反应如翻译、转录等具有空间定位特征，DNA中成千上万的基因控制，这些复杂的结构都远非人类目前智能可以直观把握。其无比复杂性还在于各系统参数不断自调控、结构不断重塑重组呈动态过程。大量的细胞基于局部的不同信息能做出不同反应，而生物整体表现为合乎目的协调行为。生物复杂性的特征，使传统的研究方法如求解方程、统计分析都显得无能为力。有国外专家说：“我认为一种研究方法将会失败，那就是从基因开始，经蛋白质制造，尝试由下而上构建生物。”,认为即使获得世界上功能最强大的计算机(由IBM研制的价值1亿美元的叫蓝色基因的巨型机)，构建涉及单个蛋白质折叠成为具有功能的三维结构的化学过程，可能需要长达数月时间的运算。一个蛋白质分子约1纳米大小，该化学过程与接受百万分之一秒的指令有关。而要构成一个约10μm(10−5 m) 大小的细胞，通常，我们需要模拟约1012个这样分子的相互作用，需时许多秒、分、时、日、甚至许多年。时间跨度约1015 等级。单个细胞行为的详尽分子水平的构建将需要难以想象的巨大的计算资源，约1027部“蓝色基因”(IBN制造的超级计算机)。要建造这些计算怪物，简直整个太阳系也装不下。而这仅仅是构建组织、器官、个体系统的开始。而身体最小的器官也由数百万细胞构成。　　　

三、建立全新的现代医学体系－系统医学

靠组织交流、交叉、合作，靠先进技术设备，靠大量科研基金建立大型、大规模生物信息测定和处理的技术平台、超级计算机，没有正确的指导理论和方法不可能实现目的。系统科学整体大于部分之和的基本原理，认为不能用某子系统、某层次的性质或运动规律来代替系统整体的性质或运动规律。研究系统整体的性质、功能就应该在全系统整体结构和组织程度上分析，不能只研究或过分强调某层次、某要素对整体功能的作用，满足于揭示简单的垂直的因果关系。在研究人的重大疾病（如心脑血管疾病、癌症）和衰老这样的复杂问题时，就不能只在分子基因、蛋白质和细胞层次研究，也不能按循证医学，用概率统计方法只研究人群的临床流行病学，而忽略组织、器官、生理系统及人整体等具体层次结构的研究，以及更重要的是，各层次之间复杂关联(不仅是跨层次的“基因与环境”的关联、离开具体系统结构的“危险因素与疾病”的黑箱因果关联)探讨。

医学的根本变革有赖其指导理论－哲学思想的进步与先进科学技术的结合。近年来随着系统科学与医学生物学技术的进步，无数的事实说明，人是宇宙中最复杂的系统，要认识这样复杂的系统，没有系统科学理论（即系统哲学，不是朴素的“传统医学的系统论和辩证法思想”）的指导和应用相应的系统工程方法外，无法辨识清楚，也就无法解决人类健康与疾病的无数复杂难题。

尽管国内外有众多的系统生物学或系统生物医学研究机构，但关键是，目前生物医学界普遍（尤其中国）没有真正认识系统生物医学就是运用系统科学理论和方法的生物医学，并没有真正弄懂和掌握系统科学理论和方法的精髓，并没有真正摆脱分析－还原论思维和方法论的束缚。缺乏坚实的理论基础，就不可能真正建筑起雄伟的系统生物医学大厦。

国内外的系统生物学和系统生物医学的共同不足就是忽视早已成熟、在其他学科（如航天、工业、地理等系统工程）早已普遍应用并取得丰硕成果的系统科学理论和系统工程方法。

另外，近年来在美国NIH和FDA及各大医药企业的大力推动下转化医学(Translational Medicine)正迅猛发展。国内外各大学术研究机构纷纷建立转化医学研究中心。其实，至今转化医学还没有公认的定义。它只是一种医学研究理念：鉴于医学基础研究与临床应用间一直存在巨大鸿沟的事实，希望通过转化医学将基础科研成果快速转向临床应用，再从临床中发现和提出问题，由基础研究人员深入研究，实现双向转化：从“实验室到床边”(bench to bedside translation)，又从临床回到实验室(bedside to bench)。强调打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，加强基础研究人员与临床医生的多学科交叉密切合作。对此，有人强调“转化医学是生物医学发展特别是基因组学和蛋白质组学以及生物信息学发展的时代产物。转化医学的中心环节是生物标志物的研究。开发和利用各种组学方法以及分子生物学数据库和建立整合患者的危险因素、临床诊治、生存和预后等临床组学数据库资料，以及具有完整的患者生物标本的、开放式的疾病转化研究平台。利用这些平台能够把实验室和运用生物信息学技术发现的生物标志物进行快速鉴定和评估，用于疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估，以及治疗方法和新药物的开发”。这些无疑还是分析-还原的老路。

但也有人清楚认识到“有效的转化医学也是哲学”。 2007年2月英国皇家工程院和

英国医学科学院联合发表了题为《系统生物学:一个工程和医学的新视角》的重要报告。明确系统生物学定义：“定量分析生物系统的若干组成部分的动态相互作用，目的是了解作为一个整体的系统行为，而不是它个别组成部分的行为。应用系统工程的概念、通过反复计算和/或数学建模和试验来研究复杂的生物系统”。指出“系统生物学是有可能解开许多常见疾病发病机制中的多重病因的唯一研究方法。对转化医学的中心环节的生物标志物，正确定义和适当的限制将是至关重要的。系统生物学有潜力提供正确的工具来这样做。系统方法已证明在研究复杂的科学课题和为预防和治疗疾病的研究方面是有价值的，如神经科疾病、癌症、老年病和传染病”。[1]

美国也有些大学开设“转化系统生物学”学科(“转化系统生物学就是应用与系统生物学相同的方法和工程学原理，以获得最隹临床实践为首要目的的系统生物学”)。或“系统生物学与转化医学”科(一个重要战略是将系统生物学原理应用于人体和临床疾病研究)。

因此我们认为，转化医学目的能否实现，关键是基础与临床研究者是否都学习和掌握系统生物学的理论和方法（即系统哲学和系统工程学理论和方法）。有了共同的语言，才能真正自觉做到双向转化与交流。

要理解生命系统的基本规律，就要掌握涉及其功能的所有层次的作用机制。这些信息并不在基因组，也不在基因编码的蛋白质组，因为这些低层次并无功能表达。细胞功能是作为与许多蛋白质相关的多个层次与细胞环境相互作用的突现。人的整体功能则是各生理系统、器官、细胞与生存环境相互作用的突现。因此，要确定健康和疾病的基本规律，除复制模拟人体和处理这些复杂的相互关系外别无选择。随着生物学数据库、组织、器官和生理系统模型的迅速发展和强大计算机硬件和算法的发明，使复制模拟医学的顶层设计研究成为可能。

我们主张建立的系统医学，是从传统医学、现代医学的基础上发展起来，以系统科学理论（系统哲学）和系统工程方法指导下的新医学体系。就是用系统科学的理论和方法集成整合现有的所有生物医学理论技术和成果，重新认识复杂的人体及其疾病，并指导临床。系统医学的功能与历史使命就是要解决传统医学和现代医学无法解决的固有缺陷和难题。也就是说，系统医学有三大特点：以系统科学的理论和方法为指导；以人体和疾病系统模型仿真(干实验室)与直接实验(湿实验室)结合为主要研究方法，以集成整合、优化现有医学理论和技术方法不断提高临床水平为目的。

本人认为 “系统医学”的建立和发展是医学发展到现阶段的必然、时代赋与的重任。目前发展“系统医学”的大环境和基本条件已经成熟，我们应珍惜此历史机遇。正所谓机不可失，时不再来。

当前世界范围的医疗保险制度的危机、国家GDP的增长跟不上医疗开支的增长、大量穷人生病致贫、患不起病、看不起病等社会困境和难题，只有通过系统医学的建立和成熟才能根本解决。所以，系统医学的建立是十分必要和紧迫的。

系统医学的建立，必将带来一场新的医学教育、科研和临床医学的改革浪潮。

参考文献

1.     the Academy of Medical Sciences and The Royal Academy of Engineering. Systems Biology: a vision for engineering and medicine. 2007.2.

2.     Andrew CA, MuneeshT, Chi-Sang Poon et al. The Limits of Reductionism in Medicine:Could Systems Biology Offer an Alternative?  PLoS Medicine | www.plosmedicine.org  2006 ,3 (6) e208 :0709-07113.

3.     Andrew CA, Muneesh T, Chi-Sang Poon et al. The Clinical Applications of a Systems Approach.

PLoS Medicine | www.plosmedicine.org 2006 3 (7) |e209 : 0956-0960.

4.    陈竺.系统生物学—21 世纪医学和生物学发展的核心驱动力．世界科学，2005, 3：2～6．

5.    张其鹏 卢铭 孙冬泳等.医学中的系统生物学.中华医学杂志 2005,85:1363-1366.