众所周知，情绪可影响健康，但并没有非常让人认可的科学解释，有一个人的答案也许可增加我们对这方面的深入理解。今日《自然》发表一篇伦敦的科学自由撰稿人（佩服这个自由科学撰稿人，可以给《自然》写稿）Jo Marchant 写的新闻特写为“免疫学：当幸福来敲门” Immunology: The pursuit of happiness。这一文章给我们介绍了精神神经免疫学的一些最新研究，其中的重点是介绍学者发现高档的追求可以提高健康水平。让我们来一读为快。

故事从一个科学家Steve Cole少年的一个特殊爱好开始，Steve Cole博士后期间，曾经有一个爱好，就是帮助一些不太著名的艺术家寻找可能的作品买家，这看上去有一点奇怪，但他非常喜欢干这个，因为这让他感觉极大的愉快。Steve Cole已经是一名精神神经免疫学教授，现在就职于加州大学洛山矶分校。虽然说艺术品推销只是他古怪的副业，那么最近他的一些研究让他对这段往事的生理学意义有了更多理解和思考。也许他曾经拥有的这种幸福感觉，不仅可以让他乐于从事该工作，对他的免疫系统也会带来不可忽视的影响。

一些自重的分子生物学家曾经嘲笑Steve Cole的这一想法。现在的情况不同了，大量研究证据表明，情绪状态如应激确实是导致许多健康问题的重要甚至根本原因。当然，如何从分子水平把这种主观性的情绪和复杂的神经和免疫系统联系起来仍是具有很大挑战性的工作。这个领域就是精神神经免疫学，过去这个领域经常被认为缺乏客观证据模糊学科is often criticized as lacking rigour。Cole的工作就是为这一领域提供可靠的证据，例如他采用的一种技术为全基因转录分析，可以让他对所有细胞的基因表达进行分析，他自己戏称自己的工作为确定情绪如何影响身体其他系统的“核心跟踪器”。

Cole的研究发现，负面情绪如应激和孤独可以对免疫系统产生很大不良影响，甚至可以降低免疫系统对抗疾病的能力。这个观点如果确实正确，那么需要我们重新认识对待慢性疾病如糖尿病、心血管疾病，以及进展性疾病如爱滋病和恶性肿瘤的一贯态度。Cole已经移师另一个方面，试图分析正面情绪如幸福对免疫系统的影响，这是人们更加缺乏了解的领域。许多人坚持认为Cole的研究属于痴心妄想。

加州大学洛山矶分校的免疫学教授Stephen Smale说，“一流神经科学家和免疫学家往往不屑于讨论精神神经免疫学，但问题摆在那里，我们最终必须面对和解释神经和免疫系统的相互关系”。

幸福感是最好的药物吗？

1964年，著名的记者Norman Cousins被诊断出致命的自身免疫性疾病强直性脊柱炎，该疾病被治愈的几率只有0.2%。Cousins不相信医生的判断，并开始使用自己制定的幸福疗法，包括定期观看马克思兄弟喜剧电影，最后他神奇地战胜了疾病（他的传奇故事被写成书和拍成电影Anatomy of an Illness）。后来他创立了Cousins中心，从事心理因素对人体健康影响的研究。

过去主流科学反对正面或负面心理对身体可产生影响的观点，但是上个世纪80年代和90年代早期的研究证明，大脑和免疫系统存在直接的物理联系。免疫器官如胸腺和骨髓都存在神经支配，免疫细胞上存在神经递质受体，表明神经系统和免疫系统确实存在相互关系。

这些联系似乎预示着临床意义，至少在某些应激情况下如此。早期从事这一领域研究的学者是病毒学家Ronald Glaser，他现在就职于俄亥俄州立大学行为医学研究所所长。他回忆说“我们上世纪80年代开始这项研究的时候，包括我本人在内，没有人相信应激能有什么作用”但他和他的同事发现，考试（应激）期间的学生的血液中，对抗病毒的免疫细胞数量下降，而Epstein–Barr抗体水平增加，提示应激压抑免疫系统使潜伏病毒变的活跃。

此后精神神经免疫学变地非常活跃，一些医学院校甚至会吹嘘他们拥有心身医学系。现在被广泛接受的观点是，应激会造成免疫系统部分被抑制，长期应激可以导致炎症损伤。一些大规模的流行病学，如英国的百厅1967年后针对英国公务员的调查研究，提示慢性工作应激会增加冠心病和糖尿病的发生。社会经济状况低下会提高感染性疾病的敏感性，有证据表明应激会促进爱滋病的病程进展速度。当然这个领域仍有许多工作需要研究，以明确大脑对身体健康影响的详细分子细节。

不良心理引起免疫功能变化

大部分精神神经免疫学研究都关注免疫细胞或信号分子，如应激激素、某些细胞因子和基因表达的变化，但Cole希望从整体上描述这种改变。2007年他发表的论文是关于孤独对身体健康的影响，社会隔离是一种被广泛认可会危及健康的心理危险因子，但过去并没有确认这种影响，以及是否存在其他相关影响因素。因为这种人往往存在恶劣的生活习惯、饮食差、缺医等不利于健康的因素。Cole小组选择了6个长期处于孤独状态的人，8个社会交往正常的健康人为对照。对人体22000个基因表达的情况进行分析发现，孤独的人有209个基因表达不同于健康对照。这些基因有的表达增加，有的表达降低。Cole对这些基因的整体类型进行分析发现，大部分表达上调的基因和炎症反应有关，而大部分表达下调的基因和抗病毒作用有关。这是一个小规模的研究，但第一次将心理危险因素的全面基因表达影响进行了关联分析。随后他们又扩大了研究范围，对39个不同社会因素的人进行类似研究，结果发现丧失亲友和社会经济状态低也可以引起类似变化。

这一变化可以从进化角度分析，早期人类随着群居规模的扩大，容易出现病毒感染，因此进化选择出更多抗病毒的基因。相反，独居或隔离则需要面对更多外伤和细菌感染，因此需要提高炎症反应相关基因的表达，以提高对抗细菌感染和外伤愈合的能力。但是，现代社会应激导致慢性无益的炎症反应，长期的慢性炎症反应会损害组织，增加慢性疾病如动脉硬化、肿瘤和糖尿病的发生。

对一个传统的免疫学家来说，Cole的研究结果虽然很有意思，甚至是很漂亮的观察，但不能完全令人信服。将来Cole想继续深入观察更多的生理通路。他认为“只有把全部机制弄明白，你才能避免人们的怀疑和指责”。纽约城市大学的免疫学家Alexander Tarakhovsky也有同感，这类似研究某一神经递质对免疫系统的作用，因为神经系统和免疫系统都十分复杂，要清楚他们的关系将十分困难。Cole的结果虽然可以让我们知道不良的社会因素会导致什么不好的结果，但不能告诉我们是怎么运行的。不过乔治亚理工大学的综合基因组中心主任Greg Gibson很赏识这一研究，并希望可以看到更大规模的研究。他认为Cole的研究从宏观上对遗传结构进行分析的思路值得提倡，尽管从机制上暂时无法提供更深入的理解。他批评一些采用全基因技术的研究者，他们眼睛只盯住那些重点所谓的靶基因，显然是只见树木不见森林的错误方法。这样我想到国内众多学者用GWAS大网去撒网，只告诉人们这里有鲨鱼，但忽视了更贵重小型鱼群的情形。

为健康幸福起来

2010年，Cole收到他研究生期间校友Barbara Fredrickson的一个e-mail，Barbara现在就职于北卡大学，是专门研究愉快情绪的，主要对幸福感等正面情绪的生物学效应感兴趣，建议Cole和她合作。搞了多年的应激等负面情绪研究，Cole现在希望能弄点高兴的研究。

如果精神神经免疫学是比较靠谱的问题，那么研究幸福情绪则是更加棘手的问题。因为幸福感的测量比应激更困难，也没有象皮质激素这样公认的客观生物学指标。要知道，现在主流生物学家们一般会贬低象问卷调查这样模糊不清的研究方法和数据。虽然生物学研究数据的确定性一直都被物理学和化学家们看不起，只能依靠统计学分析来壮胆。

是否可以用一些手段逆转应激造成的基因表达副效应，Cole合作的三个小型的随机对照实验就以此为目的。对45个应激的陪护人和40个孤独成年人的研究发现，冥想课程可以将受试者白细胞炎症反应表达模式（异常）转变为抗病毒表达模式（正常）。第三个试验是迈阿蜜大学的精神肿瘤学家Michael Antoni负责，针对200个早期乳腺癌患者。经过为期10周的应激管理项目，这些患者的炎症和肿瘤转移相关基因的表达都明显朝正常对照健康妇女的模式转变。同时1型干扰素（抗肿瘤和病毒）基因表达明显增加。

Cole和Fredrickson希望走的更远。他们不仅要看阻断应激带来的好处，而且要观察到底幸福的人身体内发生了什么变化。他们设计了14个问题的问卷调查80个受试者，这些问题如过去数周内，有多少次感觉幸福或满意？有多少次感觉生活充满意义。这些问题的设计是为区分两类不同的幸福认知形式（心理学范畴）：享乐幸福感和自我实现幸福感。享乐幸福感是比较低级的幸福感，是因为满足物质需要和身体愉悦如美食和性而带来的幸福感觉；自我实现幸福感属于深层和高档的幸福感，例如慈善行为、知识追求和社会交往等方面因素获得的幸福感。研究结果非常让人吃惊，两类不同的幸福感带来的基因表达模式有明显区别，意义取向或目的取向的人（自我实现幸福感）有更健康的基因表达模式，而有享乐幸福感追求的人基因表达模式和负面情绪导致的基因表达模式更接近。一种解释是自我实现幸福感对免疫功能有利。但Cole认为，这是因为对应激反应造成的区别。如果一个人追求低级的享乐，所有的幸福依赖于自身条件。一旦这些人遭遇不幸，他们受到的应激更为剧烈。如果一个人可把关注的问题超越于个人，例如社会、政治和艺术，那么日常的应激将明显减弱。幸福可以缓冲不确定性给我们造成的感觉，甚至可以提高我们的健康。因此，保护健康最好的方法是对自己投资（做善事，提高自己的人生档次），这比任何其他投资都更有价值。

虽然也有一些学者对他们的研究提出相反的看法，但仍有更多学者对这一研究表示赞赏。

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