肠道菌群与氧化三甲胺和心血管疾病（二）

人体就像一个三明治，生活在在两个生态环境之中，我们可以把外在的生活环境称为宏生态，把体内的生存环境称为微生态。肠道菌群是人体生存微生态的重要组成部分。肠道菌群的和谐或紊乱直接影响到人体的健康和疾病状态。过去，人们对肠道菌群的认识局限在它们的消化功能，现在，广泛认为肠道菌群是一个调节宿主多种功能的活跃器官。从发展宿主的肠道免疫系统到肝脏和能量代谢，和调节大脑行为发展和运动功能。

临床医学自本世纪以来逐渐开始认识的肠道菌群对临床疾病的重要意义，特别是在2009-2010年，在肠道菌群和疾病的关系研究上出现一个拐点，在这个领域的研究进入指数增长的发展，不断发现肠道菌群紊乱和不同疾病的相关性，使我们开始从一个新的角度认识疾病的发生和发展，为我们重新认识疾病的诊断和治疗提供新的思考和挑战。

心血管疾病是全世界的主要死亡原因。在众多病因学因素中，微生物是导致心血管疾病的一个因素。从肠道菌群对能量代谢和肥胖的作用，到牙周病对冠心病的关系， 微生物对心血管疾病有明显的作用。本文重点从以下几个方面介绍近年来关于肠道菌群和心血管疾病的关系，已经在这个领域已经取得的研究成果和预测未来的发展方向。希望对中国心血管领域的发展提供有价值的借鉴。

3、通过减少肠壁细胞分泌禁食诱导脂肪因子（Fasting-induced adipose factor (Fiaf)）的生成。

Fiaf又被称为类血管生成素4，是一种可以抑制脂蛋白脂酶活性的蛋白质。饥饿，过氧化酶增值因子激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor ，PPAR）-γ活化和炎性前列腺素PGD2 和PGJ2等可以诱导肠细胞、肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞产生Fiaf。Fiaf还在线粒体脂肪酸氧化关键酶核转录因子过氧化酶增值因子激活受体共活化剂(PGC)-1α和共活化剂基因编码的调节中起作用。肠道菌群抑制Fiaf，从而增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性，促进血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白水解，增加肝脏和脂肪组织中甘油三酯的含量。Backhed等人报导在无菌鼠肠道植入菌群后，肠粘膜细胞的Fiaf表达收到抑制。对Fiaf-KO无菌鼠喂高脂肪和高碳水化合物饮食不能保护抵抗饮食导致的肥胖。降低Fiaf诱导(FGC)-1α和AMPK-诱导的线粒体脂肪酸氧化酶活性，减少脂肪酸氧化，减少肝脏和肌肉组织中脂肪酸。

3、通过调节一磷酸腺苷激活蛋白激酶活性

一磷酸腺苷激活蛋白（AMPK）是一种在代谢中激活的异源三聚体酶，通过激活线粒体酶，如乙酰辅酶A酶和棕榈酰转移酶I等刺激肝脏和肌肉脂肪酸氧化通路，降低肝脏糖原合成酶活性，促进糖原储存，改善肌肉胰岛素敏感性。肠道菌群可以抑制AMPK氧化脂肪酸的能力。Backhed等人报导肠道菌群可能抑制AMPK氧化脂肪酸的能力。对无菌鼠持续激活干和肌肉AMPK，在常规饲养的小鼠抑制AMPK活性和相关的代谢通路。

4、调节肠道肽分泌和修饰肠壁细胞活性，调节GLP-2分泌，修饰肠壁屏障功能。

健康人肠道菌群酵解多糖促进L细胞分泌胰高血糖样肽-1(GLP-1)。减少GLP-1。肠道菌群可以通过胰高血糖样肽-2(GLP-2)和33-氨基酸肽改变肠粘膜屏障通透性和内毒素血症。乳酸杆菌和双歧杆菌加碳水化合物可以增加血循环GLP-1 和 GLP-2, 加强肠粘膜的连接性，回复肠粘膜屏障功能，降低毒血症。服用GLP-2拮抗剂可以预防这些效果。说明GLP-2可能调节益生元的作用。

5、调节自由亚油酸的生成

肠道菌群具有增加亚油酸转化为c9, t11 CLA的能力，增加肝脏和脂肪组织DHA和EPA的含量。LPS/TLR4影响的肝、脂肪和巨噬细胞的前炎性细胞活素(Proinflammatory cytokines)因子SOCS-1, SOCS-3, IL-6, TNF-α, MCP-1等，增加生产脂多糖，造成系统性、肝脏和脂肪组织炎性反应和胰岛素抵抗。

Gorissen L， Devillard E揭示人肠道乳酸杆菌和双歧杆菌有能力从自由亚油酸生成共轭亚油酸的生物活性异构体（CLA）。Baddini Feitoza A等人报道CLA具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化，降低胆固醇，降低甘油三脂和免疫调节的作用，从而可以减少身体脂肪。

Wall R等人报道在不同的哺乳动物模型，膳食中亚油酸酸和双歧杆菌可以改变多不饱和脂肪酸的成分，导致在肠子、肝脏和脂肪组织出现高c9,t11 CLA。动物脂肪组织含有高二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid ，EPA)和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid ，DHA)，omega-3多不饱和脂肪酸，具有抗炎和降低血脂的特点。这些变化和前炎性细胞活素(Proinflammatory cytokines)有关，如TNF-α, interleukin-6, interleukin-1β, and interleukin-8,， 以及伴随的高抗炎interleukin-10分泌。

6、调节慢性低度内毒素血症和宿主炎症反应

免疫系统慢性炎症和肥胖及二型糖尿病相关。TLR4激活的炎性通路与低度慢性炎症有特殊关系，其特征性表现就是肥胖、胰岛素抵抗和二型糖尿病等相关的各种疾病。（Seki E,）肠道菌群通过产生脂多糖（LPS）激活炎性反应。LPS是革兰氏阴性细菌细胞膜的一种成分。

处理LPS, 资源脂肪酸（FFA）和死细胞可以结合在TLR4，刺激多种细胞表达TLR4，产生炎性反应， 如肠免疫细胞、脂肪细胞、内皮细胞、组织巨噬细胞、干细胞、肝脏Kupffer细胞和星状细胞等。肝脏Kupffer细胞是一种肝脏内的巨噬细胞可以触发肥胖相关的疾病。Neyrinck AM和Huang W等人都报道给小鼠高脂肪饮食可以通过激活Kupffer细胞促进肝脏对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。选择性耗尽这些细胞可以恢复肝脏对胰岛素的敏感性概述全身和肝脏的脂肪堆积、降低空腹血糖和葡萄糖耐受等。

肠道菌群成分改变可以影响代谢性内毒血症。Cani PD等人研究通过改变肠道菌群的组成，服用低聚果糖可以增加肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的成分，可以通过肠激素GLP-2改进肠粘膜通透性，降低血液内毒素达到控制肥胖小鼠的炎性反应。他们的研究显示给小鼠喂高脂肪饮食也可以改变肠道菌群的成分，如减少双歧杆菌和真细菌属（Eubacteria spp）， 低度升高血液中LPS，造成代谢性内毒血症。静脉注射LPS可以引起和高脂肪饮食同意的代谢性改变。去除LPS受体或用抗生素改变肠道菌群构成可以预防高脂肪饮食引起的这些代谢性改变。Cani PD和Ghanim H报道健康人摄取和高脂肪/高碳水化合物饮食，没有水果/纤维素饮食，可以引起血液LPS急性增加，并伴有TLR4表达增加。

在人和动物都证实LPS可以促进慢性炎症。Amar J等人的研究发现在人和小鼠都同样出现高脂肪饮食后血液LPS升高大于高碳水化合物饮食。Osto M等人给健康的猫静脉注射LPS导致胰岛素抵抗和β-功能受损，下调脂肪组织葡萄糖转运蛋白4，肝细胞PPAR-γ和肌肉胰岛素受体substrate 1 (IRS-1)。另外，LPS刺激脂肪合成导致血液和肝脏甘油三酯增加，高密度脂蛋白降低，导致高血脂症和胰岛素抵抗。

Mehta NN等人的另一项试验揭示静脉注射LPS可以引起胰岛素敏感性急性下降，脂肪组织表达IRS-1，刺激系统和脂肪组织表达亲炎性反应和胰岛素抵抗，但是没有影响β-细胞功能。

Erridge C等人发现餐后内毒素血症通过单核细胞释放TNF-α 激活培养的人主动脉上皮细胞。他们发现血液中只要有10 pg endotoxin/mL就可以通过TNF-α 刺激血管内皮细胞表达人E选择素（E-selectin）。 因此即使饭后产生的低度内毒血症也可能在动脉粥样硬化的形成中起作用。