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[转载]食蟹猴脑梗塞后肠道菌群失调和慢性全身炎症的持续性

已有 1522 次阅读 2021-2-20 00:30 |个人分类:疾病知识|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

食蟹猴脑梗塞后肠道菌群失调和慢性全身炎症的持续性

中山大学第一附属医院脑卒中中心神经内科、广西医科大学第四附属医院柳州市职工医院神经内科和广东蓝道生物科技有限公司的研究人员,在《Front Neurol》发表“食蟹猴脑梗塞后肠道菌群失调和慢性全身炎症的持续性”的文章,报告理他们在食蟹猴进行的一项关于脑梗塞后肠道菌群变化的研究结果。

在缺血性中风患者中表现出肠道微生物群失调。目前,对脑卒中患者肠道菌群的临床研究还有局限性。日常饮食的个体间差异以及高血压、糖尿病和肥胖等共病都可能影响中风患者的肠道微生物群。与啮齿动物相比,非人灵长类动物在免疫学、遗传结构、摄食行为、神经解剖学和胃肠道结构方面与人类有更多的相似性,因此是研究中风后脑-肠微生物群轴影响的优秀模型。

肠道微生物群失调可通过肠道来源的代谢产物(如短链脂肪酸和肠-脑轴中的促炎因子)破坏全身免疫稳态。短链脂肪酸(醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐)是肠道微生物群的主要代谢产物。它们是肠上皮细胞的能量来源,也是肠道免疫稳态的关键。脂多糖是一种来自革兰氏阴性细菌的有效促炎因子,可诱导全身炎症,尤其是当肠粘膜屏障被破坏时。在小鼠模型中,中风后肠道菌群失调通过免疫介导的途径影响中风结局。

在食蟹猴脑梗塞后,肠道微生物群失调,拟杆菌门升高,普雷沃菌属水平增加,厚壁菌门和粪杆菌、链球菌、乳酸杆菌和示波螺属水平下降。短链脂肪酸是肠道细菌发酵产生的重要免疫调节剂,可抑制脂多糖诱导的炎症反应和减少促炎细胞因子的产生,在脑梗死后6个月和12个月降低。此外,脑梗死后肠粘膜损伤以及血浆脂多糖水平和炎性细胞因子水平持续升高。目前的研究结果表明,脑梗死后肠道菌群失调、肠粘膜损伤和慢性全身炎症持续存在。受损的肠粘膜屏障和微生物群组成的变化可能破坏系统免疫稳态。

用食蟹猴脑梗塞模型描述肠道微生物群和全身免疫稳态的长期变化,检测了肠道菌群组成的紊乱伴随着短链脂肪酸的减少,以及脑梗死后肠粘膜是否受损。此外,通过测定血浆中D-乳酸、zonulin和脂多糖水平来评估肠粘膜屏障的通透性。同时检测血浆中的炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ和白细胞介素(IL)-6。

尽管有证据表明肠道菌群影响啮齿动物的中风结局,支持沿脑-肠-菌群轴双向交流的概念,但没有研究肠道菌群的长期变化和对宿主的影响的报告。通过16S rDNA测序,他们证实了脑梗死后类杆菌门水平的增加。小鼠缺血性中风发病后3天,类杆菌门丰度也升高,这被认为是中风后失调的标志。此外,在小鼠研究中,α多样性降低,表明缺血性中风后物种丰富度降低。然而,一项临床研究显示,急性缺血性中风和短暂性脑缺血发作患者的类杆菌水平降低,微生物群α多样性增加,其中在入院后48小时内收集粪便样本。因此,小鼠和人类的研究结果并不一致。中风患者的日常饮食以及高血压、糖尿病和肥胖等共病可能影响肠道微生物群。此外,啮齿动物的解剖结构和行为与人类有显著差异,可能影响肠道微生物群。在他们的研究中,他们没有发现食蟹猴脑梗塞1年后α多样性的显著差异。证据表明,食蟹猴的肠道微生物群与人类肠道微生物群极为相似。他们的研究结果可能为今后临床前研究微生物群与中风之间的相互作用提供实验基础。

Prevotella属于拟杆菌门,在人类慢性炎症性疾病中起着重要的促炎作用。在他们的研究中,他们发现在大脑中动脉闭塞手术的猴子中Prevotella的相对丰度增加,这表明该属可能与卒中后炎症反应有关。在他们的研究中,在大脑中动脉闭塞操作的猴子中观察到属于厚壁菌门的粪杆菌属、链球菌属、乳酸杆菌属和示波螺属的相对丰度水平降低。粪便杆菌属和示波螺属已被广泛认为是宿主丁酸盐的主要来源。丁酸盐是最有效的短链脂肪酸,在维持肠上皮屏障的完整性和抑制促炎细胞因子的产生方面起着关键作用,也被认为是脑疾病的治疗靶点。在他们的研究中,他们观察到,与假手术组相比,大脑中动脉闭塞组猴子血浆中丁酸盐浓度降低,这可能与粪便杆菌和示波螺旋体减少有关。在他们的研究中观察到大脑中动脉闭塞术后6个月和12个月血浆短链脂肪酸水平下降,表明慢性肠道菌群失调也可能阻碍短链脂肪酸的产生。

乳酸杆菌和链球菌也是所有组的主要肠道微生物群落。乳酸杆菌是一种重要的益生菌属,在他们的研究中,其相对丰度水平在脑梗死后下降。补充乳酸菌已被证明能增强认知功能,改善情绪,减轻衰老相关的炎症。中风后痴呆和抑郁是中风幸存者的常见并发症,他们在食蟹猴脑梗塞后确定了慢性全身炎症。补充乳酸菌是否有益于中风患者仍不清楚,需要在未来的研究中进行调查。在他们的研究中,链球菌的相对丰度水平也降低了。链球菌属包括益生菌(如嗜热链球菌)和致病菌(如肺炎链球菌)。然而,在他们的研究中,16S rDNA测序用于评估肠道微生物群的丰度和组成,从门到属而不是物种水平鉴定肠道微生物群。因此,肠链球菌在脑梗死中的确切作用有待于进一步研究。

血液中脂多糖浓度的增加会引起全身炎症并损害中风的预后。这些数据表明肠道微生物群失调可能是卒中后并发症的一个重要因素。因为他们观察到在大脑中动脉闭塞操作的猴子中类杆菌(革兰氏阴性菌门)的相对丰度增加,他们进一步研究了血浆脂多糖水平是否升高。他们观察到大脑中动脉闭塞手术猴血浆脂多糖水平显著升高,尤其是大脑中动脉闭塞后6个月和12个月。因此,脂多糖可能在脑卒中后慢性全身炎症中起重要作用。值得注意的是,他们观察到大脑中动脉闭塞操作猴的肠粘膜屏障破坏和肠粘膜形态学损伤。肠粘膜屏障受损可能与肠向血液释放脂多糖增多有关。此外,他们证实,与假手术组相比,大脑中动脉闭塞后12个月血浆中的促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-6升高,表明慢性全身炎症在卒中发病后持续存在。这些发现表明,脑梗死后不仅肠道微生物群失调,而且慢性全身炎症持续存在。相关分析还显示,血浆脂多糖或炎性细胞因子水平升高与类杆菌过度生长密切相关。另一方面,免疫系统、肠道组织学和通透性可能受到诸如饮食、感染和住房卫生等外部因素的影响。因此,在他们的研究中,他们控制了所有动物的这些因素,以尽量减少这些因素引起的肠道微生物群、肠道组织学和细胞因子的变化。此外,在他们的研究中,没有在任何猴子身上观察到明显的感染迹象(如咳嗽、发热、化脓或腹泻)。

他们的研究证实了NHP卒中模型中的慢性全身炎症反应和卒中后肠道菌群失调的持续存在。他们可以推断,中风后慢性全身炎症反应可能影响中枢神经系统,因为慢性全身炎症反应已被证明与认知障碍、学习记忆障碍、抑郁和焦虑有关。外周释放的促炎细胞因子参与外周免疫系统与大脑的通讯。因此,卒中后肠道微生物群和慢性全身炎症可能是改善卒中预后的治疗靶点。

他们的研究也有局限性。首先,他们证明了肠道微生物群失调的持续存在和脑梗死后的慢性全身炎症反应,但他们没有确定它们对卒中结局的影响。进一步的研究将证实它们之间的双向关联。第二,为了防止术后感染,所有猴子每天注射一次青霉素,持续2天,这可能导致肠道微生物群失调。在他们的研究中,他们发现短期使用青霉素对肠道微生物群没有显著的长期影响。然而,他们仅在静脉注射药物1.5个月后评估肠道微生物群。因此,不能排除对较早时间点的更改。第三,他们只在术后12个月从假手术组收集样本,这是他们研究的一个限制因素。他们控制饮食、卫生水平、住房环境、抗生素使用和感染,以尽量减少外部因素对肠道微生物群的影响。此外,大脑中动脉闭塞-12m组和假手术组在肠道菌群、短链脂肪酸水平、肠粘膜损伤和血浆细胞因子浓度方面存在显著差异,这可能反映了中风对肠道菌群和全身炎症的长期影响。

总之,他们的研究为食蟹猴长期肠道菌群失调提供了证据,与假手术组相比,食蟹猴伴有短链脂肪酸水平的紊乱、肠粘膜损伤和血浆炎性细胞因子浓度的增加,这可能反映了中风对肠道微生物群和全身炎症的长期影响。

原文:

Chen Y, Liang J, Ouyang F, et al. Persistence of Gut Microbiota Dysbiosis and Chronic Systemic Inflammation After Cerebral Infarction in Cynomolgus Monkeys. Front Neurol. 2019 Jun 28;10:661.

 




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