肺炎是流感的主要并发症

流感重症病例通常是出现流感并发症或基础疾病加重者。流感并发症常发生于65岁以上以及具有慢性基础疾病的人群。常见的基础病包括心脏病、呼吸道疾病、糖尿病、肾功能不全、免疫抑制等。此外，孕妇患流感后也容易出现并发症。流感并发症中最重要的是肺炎，包括“原发性”流感病毒肺炎、继发性细菌性肺炎、混合型病毒性和细菌性肺炎。原发性流感病毒肺炎少见，但最严重，表现为流感病情不缓解，呈进行性加重，持续发热、呼吸困难、甚至发绀。少痰，有时咯血痰。胸部查体，早期缺乏体征，晚期可闻及散在湿啰音。胸部影像检查显示弥漫性间质浸润和（或）ARDS改变，此时血气检查显示严重低氧。死亡病例组织病理检查可见肺泡间隔明显炎症反应，伴水肿、淋巴细胞、巨噬细胞和不同数量的中性粒细胞浸润；肺泡毛细血管纤维素血栓、坏死和出血；肺泡和肺泡管透明膜形成。原发性流感病毒肺炎好发于存在基础心脏病的患者，但也可见于既往健康的年轻人、有慢性肺病的老年人。

继发性细菌性肺炎通常发生在急性流感以后。流感病情好转2~3天后，再度发热，同时出现细菌性肺炎的临床表现例如咳嗽、咯脓痰、X线检查显示肺实变影。常见的细菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌。细菌性肺炎最常发生在老年人、具有慢性肺病和心脏病的高危患者。

流感病毒和细菌混合感染或许是流感流行期间最常见的肺炎并发症，主要发生在具有慢性心脏病和肺病的患者。临床表现为急性病程逐渐进展，或病情短暂改善后随之加重。痰培养可同时分离出流感病毒和某一种致病菌。混合型病毒性和细菌性肺炎的肺部病变范围，通常比原发性病毒性肺炎要轻，其细菌感染部分可对合理的抗生素治疗有反应。

细菌性肺炎是1918大流感的主要死亡原因

细菌感染（特别是肺炎球菌肺炎）在1918年流感大流行期间是致死的主要原因吗？当年各地报告的总体病死率差别很大，其中以发展中国家的病死率最高。在美国，病死率为0.39%，各州之间从0.25%至1%不等。据报告，在年轻成人，特别是在军营中，流感发病率为21%；其中17%患肺炎，病死率达到34%。那么，在绝大多数病例，肺炎是单纯由流感引起的呢，还是合并继发性细菌感染呢？

肺炎的发生时间能够说明问题。今天大家都认为，1918年流感在感染后的几个小时或几天内导致死亡。有报道记载：“病死者可以说是暴毙。四位妇女在一起打牌直到夜里十一点，次日早晨发现三人已经死了。一位男子感觉还好好的，登上一辆有轨电车去上班，刚行过六个街区，突然就死了。” 这些病例呈爆发性病程，被认为是原发性病毒性肺炎直接导致的ARDS造成的。但这样的病例只占死亡病例的少数；据估计在死亡病例中不足5%是在流感症状出现后3天之内死亡的。大多数死亡发生在7~14天，而且大约30%发生在症状出现后14天以上。近来有学者对1918年流感大流行期间的临床和病理报告进行了分析，发现在死亡病例中可见到两种重叠的临床-病理综合征。第一种是严重的ARDS样综合征，典型病理表现是肺组织内大量稀薄的水样血性液体。病情发展快，很快导致死亡，有的甚至发生在流感症状出现48小时内，大约10%~15%的死亡病例属于这种类型。第二种类型更为常见，表现为急性进行性支气管肺炎，死亡病例的肺组织中常可培养出细菌。由此可见，流感合并的细菌性肺炎才是1918年流感大流行的最常见死亡原因，只有少部分病例因流感病毒导致ARDS，呈现爆发性病程。

2009甲型流感（H1N1）与肺炎

美国2009年4月至6月因2009 H1N1流感住院的272例患者中，67例（25%）因病情危重收住ICU，19例（7%）死亡。73%（198例）的患者中至少具有一种内科基础病，包括哮喘、糖尿病、心脏病、肺病和神经系统疾病、以及怀孕。在249例入院时行胸部X线检查的患者中，100例（40%）可见与肺炎一致的肺部阴影。

美国加利福尼亚州4月23日至8月11日共报告1088例经实验室证实的2009甲流（HIN1）住院或死亡病例，患者中位数年龄为27岁。在拍摄胸片的患者中，66%（547/833）显示肺炎或ARDS样肺部浸润影，31%（340/1088）收住ICU。4%（46/1088）的患者中发现了继发性细菌感染的证据，即从无菌部位分离出细菌，或下呼吸道标本分离出细菌伴有新出现的肺部浸润影。常见细菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性感染、A组链球菌。总体病死率为11%（118/1088），50岁以上患者病死率更高（18%-20%）；最常见的死亡原因是病毒性肺炎和ARDS。但事实上，合并细菌性感染的比例可能要远远高于4%。因为本研究采取的细菌感染的诊断标准非常严格，而在临床上很多细菌感染是无法得到病原菌证实的。

来自美国CDC的最新报告：为了明确合并细菌感染（coinfection）在当前的2009大流行的甲型流感（H1N1）中的作用，CDC研究了2009甲型流感（H1N1）死亡病例尸检肺部标本中导致肺炎的细菌病原体。自2009年5月1日至8月20日，CDC共收到77例确诊2009甲型流感（H1N1）死亡病例的组织标本。通过组织病理学、免疫组化和分子生物学技术，研究人员发现22例（29%, 22/77）同时合并细菌感染，包括肺炎链球菌10例、化脓性链球菌6例、金黄色葡萄球菌7例、缓症链球菌2例，流感嗜血杆菌1例，其中4例患者为两种以上病菌感染。这些结果表明，细菌性肺部感染在2009甲型流感（H1N1）死亡病例中是存在的，但这一结果不能用来估算大流感H1N1死亡患者中细菌性肺炎的患病率。因为报告的病例并非来自系统性样本，代表不了全部的2009甲型流感（H1N1）死亡病例，甚至也代表不了全部与细菌性肺炎相关的死亡病例。要确定大流行H1N1病毒感染患者中合并肺部细菌感染的发生率和预后，要准确评价细菌感染在病例死亡中的作用，尚需要进行系统性研究。本研究的不足之处，一是没有对所有的致病菌（例如军团菌属）进行检测；二是患者的临床资料有限，不能确定致死原因是流感、是细菌感染、还是两者；三是因为细菌检测是在尸检标本中进行的，采样不足、样本没有病变肺组织、或死亡前的长期病程和治疗等，都可能会影响细菌的检出。

疾病预防及临床意义

在2009大流行的甲型流感（H1N1）中，无论是流感病毒与细菌的合并感染、还是流感后继发细菌性肺炎，这种组合的存在是毋庸置疑的。但我们相信，1918年的悲剧不会重演。因为今天我们不但拥有流感疫苗、肺炎球菌疫苗，还拥有各种有效的抗菌药物。早期识别细菌性肺炎，及时给予合理的经验性抗菌治疗，可减少流感重症病例的死亡率。同时还要认识到，在没有合并肺炎的流感病例，不合理地使用抗生素反而会导致细菌耐药；抗菌利器不再锋利，那是可怕的。公共卫生部门在推行2009大流行甲型流感（H1N1）疫苗、季节性流感疫苗接种的同时，也应该鼓励肺炎球菌疫苗接种、特别要强调在肺炎球菌肺炎高危病例进行肺炎球菌疫苗接种的重要性。

（作者 孙永昌；中国医学论坛报 约稿）