首次发现了人类突变起源的长期方向性证据，挑战新达尔文主义

诸平

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据以色列海法大学（University of Haifa）2022年1月31日提供的消息，来自以色列（Israel）和加纳（Ghana）的一组研究人员的一项新研究，带来了人类基因非随机突变的首个证据，通过显示出对环境压力的长期定向突变反应，挑战了进化理论的核心假设（Study uncovers first evidence of long-term directionality in origination of human mutation, challenging neo-Darwinism）。来自海法大学的阿迪·利夫纳特（Adi Livnat）教授领导的研究人员使用一种新方法表明，在疟疾流行的非洲人中，HbS突变（HbS mutation）的产生率高于在疟疾不流行的欧洲人。HbS突变可以预防疟疾。

阿迪·利夫纳特教授说：“一个多世纪以来，进化论的主要理论都是基于随机突变。结果表明，HbS突变不是随机产生的，而是在具有适应意义的基因和人群中优先产生的。”与其他关于突变起源的发现不同，这种对特定环境压力的突变特异性反应不能用传统理论来解释。“我们假设进化受到两个信息源的影响:外部信息，即自然选择，和内部信息，通过世代积累在基因组中，并影响突变的起源，”阿迪·利夫纳特说。

从达尔文（Darwin）开始，我们就知道生命是进化而来的。但是，进化到底是如何壮丽、神秘和复杂地发生的呢?在过去的一个世纪里，科学家们一直认为基因突变是偶然发生的，而自然选择，或者说适者生存，更倾向于有利的意外。在数千年的自然选择下，这些假定的基因意外的积累反过来导致了适应性，从鹰的敏锐眼睛到人类的心血管系统。

尽管这种观点在科学界被广泛持有，但它始终没有解决一些基本问题，比如复杂性问题。小的随机变化，每一种都有其自身的好处，这种连续的积累，能否在可获得的时间范围内，导致进化出令人惊讶的复杂和令人印象深刻的适应能力，就像我们在自然界中看到的那样，互补的部分交织成一个复杂的整体?然而，到目前为止，在基本层面上唯一的替代方案是拉马克主义（Lamarckism）的变体。拉马克主义认为，生物可以以某种方式通过有益的基因变化直接对其即时环境作出反应。由于拉马克主义在一般情况下并不奏效，随机突变的概念仍然是主流观点。

为了区分随机突变和自然选择的解释和非随机突变的可能性是很重要的, 阿迪·利夫纳特教授和他的实验室经理,丹尼尔·梅拉米德博士（Dr. Daniel Melamed）发明了一种新方法，检测新创突变, 这些突变是不从父母任何一方遗传而在后代中“突然”出现的突变。他们的方法打破了一项新的准确性记录，它允许对基因组中特定感兴趣点的新生突变进行计数，这在以前是不可能的。

然后，他们应用他们的方法来检测人类血红蛋白S (human hemoglobin S简称HbS)突变的重新出现，这可能是生物学和进化中最著名的点突变。HbS为只有一个副本的人提供了抵御疟疾的保护，但对有两个副本的人却会导致镰状细胞性贫血。疟疾本身是一种病媒传播的血液疾病，可以说是在过去一万年中对人类产生的最强烈的选择压力，最近在非洲每年造成100多万人死亡。

HbS也被用作为一个随机突变和自然选择在进化的中心例子:长期以来，人们一直认为它是在撒哈拉以南非洲（sub-Saharan Africa）的一个个体中偶然出现的，然后通过自然选择在非洲内部传播，直到其预防疟疾的好处被其用于镰状细胞性贫血（sickle-cell anemia）治疗的成本所抵消。

通过研究HbS的新生起源，阿迪·利夫纳特首次能够解开预防疟疾是否随机突变产生和在非洲传播只是因为选择压力，或者它实际上可能是更频繁地在撒哈拉以南非洲地区始发的，而这个地区的许多代人都承受着巨大的疟疾选择压力。如果突变是随机的，那么它在两个地理群体中出现的可能性应该相等。然而，如果突变是非随机的，那么它实际上可能会更频繁地出现在非洲人身上。

阿迪·利夫纳特教授解释说:“为什么以前没有人提出这样的问题，至少有两个可能的原因。其一，人们一直认为基因突变是随机的；其二，即使有人想问这样的问题，用以前的方法是不可能的。”

与广泛接受的预期相反，结果支持非随机模式。HbS突变的始发不仅比预期的随机突变快得多，而且在人群(撒哈拉以南非洲人相对于欧洲人)和具有适应意义的基因(β-珠蛋白相对于控制的δ-珠蛋白基因)中也快得多。这些结果颠覆了传统的随机突变和自然选择的例子，把它变成了一个非随机也非拉马克突变的例子。

阿迪·利夫纳特教授说:“突变是对传统思维的挑战。研究结果表明，基因组中通过世代积累的复杂信息会影响突变，因此突变特异性的起始率可以在长期内对特定的环境压力做出反应。”以前的研究，受拉马克主义（Lamarckism）的推动，只测试了对环境压力的即时突变反应。“突变可能会在进化过程中非随机产生，但不是按照之前设想的方式产生的。我们必须研究内部信息以及它是如何影响突变的，因为它打开了进化的大门，这是一个比以前设想的更大的过程。”阿迪·利夫纳特总结道。

到目前为止，研究人员一直受到技术的限制，只能在基因组中许多位置测量平均突变率。阿迪·利夫纳特教授和丹尼尔·梅拉米德博士开发的新方法克服了这一障碍，使HbS突变成为第一个测量其突变特异性起源率的方法，为突变起源的研究开辟了新的前景。这些研究不仅有可能影响我们对进化的基本认识，也有可能影响我们对由突变引起的一些疾病的认识，这些疾病包括遗传性疾病和癌症等。相关研究结果于2022年1月14日已经在《基因组研究》（Genome Research）杂志网站发表——Daniel Melamed, Yuval Nov, Assaf Malik, Michael B Yakass, Evgeni Bolotin, Revital Shemer, Edem K Hiadzi, Karl L Skorecki, Adi Livnat. De novo mutation rates at the single-mutation resolution in a human HBB gene-region associated with adaptation and genetic disease. Genome Research, Published in Advance January 14, 2022, DOI: 10.1101/gr.276103.121. https://genome.cshlp.org/content/early/2022/01/14/gr.276103.121

参与此项研究的除了来自以色列海法大学的研究人员之外，还有来自 以色列理工大学（Technion - Israel Institute of Technology）、以色列巴伊兰大学（Bar-Ilan University）以及加纳共和国首都阿克拉的李斯特医院与生殖中心（Lister Hospital & Fertility Centre, Accra-Ghana）的研究人员。

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Study challenges evolutionary theory that DNA mutations are random

Abstract

While it is known that the mutation rate varies across the genome, previous estimates were based on averaging across various numbers of positions. Here we describe a method to measure the origination rates of target mutations at target base positions and apply it to a 6-bp region in the human hemoglobin subunit beta (HBB) gene and to the identical, paralogous hemoglobin subunit delta (HBD) region in sperm cells from both African and European donors. The HBB region of interest (ROI) includes the site of the hemoglobin S (HbS) mutation, which protects against malaria, is common in Africa and has served as a classic example of adaptation by random mutation and natural selection. We found a significant correspondence between de novo mutation rates and past observations of alleles in carriers, showing that mutation rates vary substantially in a mutation-specific manner that contributes to the site frequency spectrum. We also found that the overall point mutation rate is significantly higher in Africans than in Europeans in the HBB region studied. Finally, the rate of the 20A→T mutation, called the 'HbS mutation' when it appears in HBB, is significantly higher than expected from the genome-wide average for this mutation type. Nine instances were observed in the African HBB ROI, where it is of adaptive significance, representing at least three independent originations; no instances were observed elsewhere. Further studies will be needed to examine mutation rates at the single-mutation resolution across these and other loci and organisms and to uncover the molecular mechanisms responsible.